Een tweedelig onderzoek om een ​​tablet- en capsuleformulering van GSK2838232 met en zonder voedsel te vergelijken, en om de veiligheids- en geneesmiddelniveaus van herhaalde eenmaal daagse doses van GSK2838232 zonder ritonavir te beoordelen

Inclusiecriteria:

• Tussen 18 en 55 jaar oud, op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
• Gezond zoals bepaald door de Onderzoeker of medisch gekwalificeerde aangewezen persoon op basis van een medische evaluatie inclusief medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, laboratoriumtests en hartbewaking.
• Een proefpersoon met een klinische afwijking of laboratoriumparameter(s) die niet specifiek is/zijn vermeld in de inclusie- of exclusiecriteria, en buiten het referentiebereik voor de bestudeerde populatie, kan alleen worden opgenomen als de onderzoeker in overleg met de medische monitor ga, indien nodig, akkoord en documenteer dat het onwaarschijnlijk is dat de bevinding extra risicofactoren zal introduceren en de onderzoeksprocedures niet zal verstoren.
• Een creatinineklaring (CLcr) > 80 milliliter per minuut (ml/min) zoals bepaald met de Cockcroft-Gault-vergelijking: CLcr = (140 minus leeftijd) vermenigvuldigd met gewicht gedeeld door (72 vermenigvuldigd met serumcreatinine) (maal 0,85 voor vrouwen) waarbij leeftijd is in jaren, gewicht in kilogram (kg) en serumcreatinine is in eenheden van milligram per deciliter (mg/dL).
• Lichaamsgewicht >=50,0 kg (110 pond [lbs.]) voor mannen en >=45,0 kg (99 lbs) voor vrouwen en body mass index (BMI) binnen het bereik van 18,5 tot 31,0 kg/meter (m)^2 (inclusief ).
• Mannetjes of vrouwtjes.
• Een vrouwelijke proefpersoon komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is (zoals bevestigd door een negatieve serum humaan choriongonadotrofine [hCG]-test), geen borstvoeding geeft en niet-reproductief potentieel heeft, wat wordt gedefinieerd als:

Reproductief potentieel:

Er is geen definitieve informatie over geneesmiddel-geneesmiddelinteractie (DDI) met GSK2838232 en een interactie met orale anticonceptiva is mogelijk, dus andere (barrière, inter-uterien apparaat etc.) anticonceptiemethoden zijn vereist. Vruchtbare vrouwen mogen alleen worden ingeschreven als ze twee vormen van complementaire anticonceptie gebruiken, waaronder ten minste één barrièremethode. Ze zullen worden geadviseerd over veiligere sekspraktijken. Vruchtbare vrouwen, die een gevestigde, langdurige levensstijl van seksuele onthouding hebben, of alleen partners van hetzelfde geslacht, hebben geen andere anticonceptiemiddelen nodig.

Niet-reproductief potentieel:

• Vrouwen in de pre-menopauze met een van de volgende: gedocumenteerde afbinding van de eileiders; gedocumenteerde hysteroscopische tubaire occlusieprocedure met follow-up bevestiging van bilaterale eileidersocclusie; hysterectomie; gedocumenteerde bilaterale ovariëctomie.

• Postmenopauzale gedefinieerd als 12 maanden spontane amenorroe in twijfelachtige gevallen een bloedmonster met gelijktijdige follikelstimulerend hormoon (FSH) en oestradiolspiegels die consistent zijn met de menopauze. Vrouwen die hormoonvervangingstherapie (HST) krijgen, moeten stoppen met HST om bevestiging van de postmenopauzale status mogelijk te maken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.

  • Mannelijke proefpersonen met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd moeten voldoen aan de volgende anticonceptievereisten vanaf het moment van de eerste dosis studiemedicatie tot één week na de laatste dosis studiemedicatie.
• Vasectomie met documentatie van azoöspermie.

• Mannencondoom plus partnergebruik van een van de onderstaande anticonceptie-opties: Contraceptief subdermaal implantaat met een faalpercentage van <1 procent per jaar; spiraaltje of intra-uterien systeem met een uitvalpercentage van <1 procent per jaar; oraal anticonceptiemiddel, hetzij gecombineerd of alleen progestageen of injecteerbaar progestageen; anticonceptie vaginale ring; percutane anticonceptiepleisters.

  • In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven.

Uitsluitingscriteria:

• ALAT >1,5 maal bovengrens van normaal (ULN)
• Bilirubine >1,5 keer ULN (geïsoleerd bilirubine >1,5 keer ULN is acceptabel als bilirubine gefractioneerd is en direct bilirubine <35 procent).
• Huidige of chronische voorgeschiedenis van leverziekte, of bekende lever- of galafwijkingen.
• Proefpersonen met astma of een voorgeschiedenis van astma.
• Medische voorgeschiedenis van hartritmestoornissen of hartaandoeningen of een familie- of persoonlijke voorgeschiedenis van lang QT-syndroom.
• Niet in staat zijn om af te zien van het gebruik van voorgeschreven of niet-voorgeschreven medicijnen, inclusief vitamines, kruiden- en voedingssupplementen (inclusief sint-janskruid) binnen 7 dagen (of 14 dagen als het medicijn een potentiële enzyminductor is) of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie, tenzij de onderzoeker en de medische monitor van GlaxoSmithKline van mening zijn dat de medicatie de studieprocedures niet verstoort of de veiligheid van de deelnemers in gevaar brengt.

• Geschiedenis van regelmatig alcoholgebruik (binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening of niet kunnen afzien van alcoholgebruik vanaf 5 dagen voorafgaand aan opname via het laatste bloedmonster), gedefinieerd als:

  • Voor sites in de Verenigde Staten: een gemiddelde wekelijkse inname van >14 drankjes voor mannen of >7 drankjes voor vrouwen. Eén drankje staat gelijk aan 12 gram alcohol: 12 ons (360 ml) bier, 5 ons (150 ml) wijn of 1,5 ons (45 ml) 80 proof gedistilleerde dranken.

• Regelmatig gebruik van tabaks- of nicotinehoudende producten binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening. Niet kunnen stoppen met roken vanaf het screeningsbezoek tot en met het laatste bloedmonster. Zoals bevestigd door een urine-cotininetest.
• Geschiedenis van gevoeligheid voor een van de onderzoeksmedicijnen, of componenten daarvan of een geschiedenis van medicijn- of andere allergie die, naar de mening van de onderzoeker of medische monitor, hun deelname contra-indiceert.
• Aanwezigheid van hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), of positief hepatitis C-virus (HCV) testresultaat bij screening of binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Screening of Baseline cardiaal troponine I groter dan de 99 procent grenswaarde (>0,045 nanogram [ng]/ml volgens de Dimension Vista cTnI-assay) voor een bepaalde assay.
• Een positieve drugs-/alcoholscreening voorafgaand aan de studie.
• Een positieve test voor antilichamen tegen het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
• Waar deelname aan het onderzoek zou resulteren in donatie van bloed of bloedproducten van meer dan 500 ml binnen 56 dagen.
• De proefpersoon heeft deelgenomen aan een klinische studie en heeft een onderzoeksproduct ontvangen binnen de volgende periode voorafgaand aan de eerste doseringsdag in het huidige onderzoek: 30 dagen, 5 halfwaardetijden of tweemaal de duur van het biologische effect van het onderzoeksproduct ( welke langer is).
• Blootstelling aan meer dan vier nieuwe chemische entiteiten binnen 12 maanden voorafgaand aan de eerste doseringsdag.

• Uitsluitingscriteria voor 24-uurs screeningsholter:

  • Elke symptomatische aritmie (behalve geïsoleerde extra systolen).
  • Aanhoudende hartritmestoornissen (zoals atriumfibrilleren of -fladderen, supraventriculaire tachycardie (>= 10 opeenvolgende slagen), volledig hartblok).
  • Niet-aanhoudende of aanhoudende ventriculaire tachycardie (gedefinieerd als >=3 opeenvolgende ventriculaire ectopische slagen).
  • Elke geleidingsafwijking (inclusief, maar niet specifiek, onvolledig of volledig bundeltakblok links of rechts, atrioventriculair (AV) blok [2e graads of hoger], Wolff Parkinson White (WPW) syndroom enz.).
  • Sinus pauzeert >3 seconden.
  • 300 of meer supraventriculaire ectopische slagen in 24 uur.
  • 250 of meer ventriculaire ectopische slagen in 24 uur.
• Elke klinisch significante abnormale echocardiogrambevinding.

• Uitsluitingscriteria voor screening ECG (een enkele herhaling is toegestaan ​​om te bepalen of u in aanmerking komt):

  • Hartslag <45 of >100 slagen per minuut (bpm) voor mannen; <50 of >100 slagen per minuut voor vrouwen
  • PR-interval <120 of >220 milliseconden (msec)
  • QRS-duur <70 of >120 msec
  • QTc-interval (Fridericia's) >450 msec
  • Bewijs van een eerder myocardinfarct (exclusief ST-segmentveranderingen geassocieerd met repolarisatie).
  • Elke geleidingsafwijking (inclusief, maar niet specifiek, volledig bundeltakblok links of rechts, AV-blok [2e graads of hoger], WPW-syndroom).
  • Sinus pauzeert >3 seconden.
  • Elke significante aritmie die, naar de mening van de onderzoeker of de medische monitor van GSK, de veiligheid van de individuele proefpersoon in gevaar brengt.
  • Niet-aanhoudende of aanhoudende ventriculaire tachycardie (>=3 opeenvolgende ventriculaire ectopische slagen).