Estudo da manutenção do olaparibe após cabazitaxel-carbo em homens com AVPC

Critério de inclusão:

1. Fornecimento de consentimento informado antes de quaisquer procedimentos específicos do estudo.
2. Fornecimento de consentimento informado para pesquisa genética. Se um paciente se recusar a participar da pesquisa genética, não haverá penalidade ou perda de benefício para o paciente. O paciente não será excluído de outros aspectos do estudo descritos neste Protocolo de Estudo Clínico, desde que consinta com essa parte.
3. Os pacientes devem concordar com a coleta de tecidos para estudos correlativos nos pontos de tempo especificados. Se o paciente tiver passado por uma coleção de tecido recente sem intervenção de tratamento desde então, que pode ser recuperado e for considerado em quantidade suficiente pelo PI para realizar os estudos correlativos propostos, pode ser usado como linha de base.
4. Masculino com idade igual ou superior a 18 anos.
5. Carcinoma da próstata confirmado histológica ou citologicamente.
6. Presença de doença metastática documentada em estudos de imagem (cintilografia óssea, tomografia computadorizada (TC) e/ou ressonância magnética (RM)).
7. Os pacientes devem atender a pelo menos um dos seguintes critérios de AVPC: i. Carcinoma de próstata de pequenas células (neuroendócrino) comprovado histologicamente ii. Metástases viscerais exclusivas. iii. Metástases ósseas predominantemente líticas identificadas por radiografia simples ou tomografia computadorizada. 4. Linfadenopatia volumosa (>/= 5 cm na dimensão mais longa) ou massa tumoral de alto grau na próstata/pelve. v. PSA baixo (</= 10ng/mL) na apresentação inicial (antes da ablação androgênica ou na progressão sintomática no cenário de castração) mais metástases ósseas de alto volume (>/= 20). vi. Desidrogenase láctica sérica elevada (>/= 2 x limite superior do normal) ou antígeno sérico carcinoembrionário elevado (>/= 2 x limite superior do normal) na ausência de outras etiologias. vii. Intervalo curto (</= 180 dias) para progressão resistente à castração após o início da terapia hormonal. viii. Perda ou mutação conhecida (por teste molecular certificado CLIIA, IHC e/ou sequenciamento de DNA) em pelo menos 2 dos seguintes: Tp53, RB1 e PTEN.
8. (continuação do Critério de Inclusão nº 7: viii. Pacientes com progressão da doença resistente à castração por RECIST, mas que não atendem aos critérios de progressão do PCWG3 PSA
9. Os pacientes devem ter evidências documentadas de doença progressiva, conforme definido por qualquer um dos seguintes: a) Progressão do PSA: mínimo de 2 valores crescentes (3 medições) obtidos com um intervalo mínimo de 7 dias, sendo o último resultado de pelo menos >/= 1,0 ng/ mL; b) Doença não óssea nova ou crescente (RECIST); c) Cintilografia óssea positiva com 2 ou mais novas lesões (PCWG3). d) Sintomas crescentes inequivocamente atribuídos à progressão da doença, conforme julgado pelo médico assistente e pelo PI.
10. Castrados cirurgicamente ou medicamente em curso, com níveis basais de testosterona de </= 50 ng/dL </= 2,0 nM).
11. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de </=2.
12. Os pacientes devem ter a função normal dos órgãos e da medula óssea medida dentro de 7 dias antes da administração do tratamento do estudo conforme definido abaixo: i. Hemoglobina >/= 10,0 g/dL dL (a menos que devido à infiltração da medula óssea por tumor, caso em que hemoglobina >/=8gdL é permitida). O paciente pode receber transfusões de sangue antes da inscrição no estudo. ii. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >/= 1,5 x 10^9/L (a menos que devido a infiltração da medula óssea por tumor, caso em que ANC >1.000/mm3 é permitido) iii. Glóbulos brancos (WBC) >3x10^9/L (a menos que devido à infiltração da medula óssea por tumor, caso em que WBC >2x109/L é permitido) iv. Sem características sugestivas de síndrome mielodisplásica/leucemia mielóide aguda no esfregaço de sangue periférico v. Contagem de plaquetas >/= 100 x 10^9/L (a menos que devido à infiltração da medula óssea por tumor, caso em que plaquetas >/= 50.000/ mm3 é permitido ) vi. Bilirrubina total </=1,5 x limite superior normal institucional (LSN) (exceto para pacientes com doença de Gilbert conhecida).
13. (continuação do Critério de Inclusão #11 vii. aspartato aminotransferase (transminase glutamina oxaloacética sérica) e alanina aminotransferase (transaminase pirúvica glutâmica sérica) </= 2,5 x limite superior institucional do normal (a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que deve ser </= 5x LSN) viii. Depuração de creatinina calculada (Equação de Cockcroft-Gault) >/= 40 mL/min.
14. Capaz de engolir os medicamentos do estudo inteiros como um comprimido/cápsula.
15. Pacientes que têm parceiros com potencial para engravidar (por exemplo, mulheres que não foram esterilizadas cirurgicamente ou que não são amenorreicas por >/= 12 meses) devem estar dispostas a usar um método de controle de natalidade, além de proteção de barreira adequada conforme determinado como aceitável pelo investigador durante o estudo e por 13 semanas após a última administração do medicamento do estudo. Observe que a eficácia da contracepção hormonal pode ser diminuída se administrada com olaparibe.
16. O paciente deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.

Critério de exclusão:

1. Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto à equipe da AstraZeneca quanto à equipe do MD Anderson)
2. Inscrição prévia ou randomização no presente estudo
3. Qualquer tratamento anterior para câncer de próstata resistente à castração (CRPC) com carboplatina, cisplatina, cabazitaxel ou olaparibe.
4. Pacientes cuja doença é refratária (definida como evidência de progressão da doença durante o uso do medicamento ou dentro de 3 meses após sua descontinuação) a mais de 2 linhas de quimioterapia administradas para CRPC. É permitido qualquer número de quimioterapias às quais a doença do paciente não seja refratária, desde que o tempo de tratamento não exceda 6 meses (contados do dia 1 do ciclo 1 ao dia 1 do último ciclo de tratamento).
5. Pacientes que não se recuperaram de eventos adversos secundários à terapia sistêmica (exceto para tratamento agonista ou antagonista do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH) para câncer de próstata e bisfosfonatos ou inibidores do ligante ativador do receptor de Nf kappa (RANK) para fortalecimento ósseo), cirurgia ou radioterapia para o tratamento do câncer de próstata em grau </= 2.
6. Toxicidades persistentes (>/= critérios de terminologia comum para eventos adversos de grau 2) com exceção de alopecia, causada por terapia de câncer anterior.
7. Uso crônico de inibidores potentes do CYP3A4 conhecidos (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, ritonavir, indinavir, saquinavir, telitromicina, claritromicina, voriconazol, nefazodona, posaconazol, ritonavir, lopinavir/ritonavir, indinavir, saquinavir, boceprevir, telaprevir e nelfinavir), inibidores moderados do CYP3A4 (p. amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloxacina, crizotinib, darunavir/ritonavir, diltiazem, eritromicina, fluconazol, fosamprenavir, imatinib, verapamil), indutores fortes do CYP3A4 (p. fenitoína, rifampicina, carbamazepina, erva de São João, fenobarbital) e indutores moderados do CYP3A4 (p. bosentana, efavirenz, etravirina, modafinila e nafcilina). O uso concomitante desses medicamentos com olaparibe não é permitido. Os pacientes podem passar por cursos limitados deles antes de iniciar o olaparibe, mas serão obrigados a ter >/= 5 semanas de período de washout do fenobarbital e >/= 3 semanas de período de washout do resto, antes da randomização.
8. Infecção ativa não controlada (pacientes que completam um curso de terapia antibiótica ou antiviral cuja infecção é considerada controlada podem ser admitidos no estudo após discussão com o PI; o PI servirá como o árbitro final em relação à elegibilidade).
9. Hepatite viral ativa ou sintomática ou doença hepática crônica.
10. Um diagnóstico ou suspeita de síndrome mielodisplásica/leucemia mielóide aguda.
11. História de pneumonite ou doença pulmonar bilateral extensa de etiologia não maligna.
12. Uma malignidade [diferente da tratada neste estudo] que requer radioterapia ou tratamento sistêmico nos últimos 5 anos, ou tem uma probabilidade >/= 30% de recorrência dentro de 24 meses (exceto para câncer de pele não melanoma adequadamente tratado, curativamente câncer in situ tratado dos carcinomas uroteliais Ta).
13. Qualquer condição médica ou psiquiátrica subjacente que, na opinião do investigador, tornará a administração do medicamento do estudo perigosa ou obscurecerá a interpretação dos eventos adversos. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, arritmia ventricular descontrolada, infarto do miocárdio recente (dentro de 3 meses), síndrome da veia cava superior, doença pulmonar bilateral extensa em tomografia computadorizada de alta resolução, convulsões descontroladas ou qualquer distúrbio psiquiátrico que proíba a obtenção de consentimento informado .
14. Pacientes incapazes de engolir a medicação administrada por via oral e pacientes com distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção da medicação do estudo.
15. Pacientes com metástases cerebrais sintomáticas descontroladas ou compressões da medula espinhal. Uma varredura para confirmar a ausência de metástases cerebrais não é necessária. O paciente pode receber uma dose estável de corticosteroides antes e durante o estudo, desde que iniciados pelo menos 28 dias antes do tratamento.
16. Doentes com hipersensibilidade conhecida ao olaparib, carboplatina ou cabazitaxel.
17. Prisioneiros ou súditos encarcerados involuntariamente.
18. Indivíduos detidos compulsoriamente para tratamento de doenças psiquiátricas ou físicas (p. doença infecciosa).