Estudio de mantenimiento de olaparib después de cabazitaxel-carbo en hombres con AVPC

Criterios de inclusión:

1. Provisión de consentimiento informado antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
2. Prestación de consentimiento informado para la investigación genética. Si un paciente se niega a participar en la investigación genética, no habrá sanción ni pérdida de beneficios para el paciente. El paciente no será excluido de otros aspectos del estudio descritos en este Protocolo de estudio clínico, siempre que dé su consentimiento para esa parte.
3. Los pacientes deben aceptar la recolección de tejido para estudios correlativos en los puntos de tiempo especificados. Si el paciente se ha sometido a una extracción de tejido reciente sin tratamiento intermedio desde entonces, que se puede recuperar y el PI considera que tiene una cantidad suficiente para realizar los estudios correlativos propuestos, se puede utilizar como línea de base.
4. Varón de 18 años en adelante.
5. Carcinoma de próstata confirmado histológica o citológicamente.
6. Presencia de enfermedad metastásica documentada en estudios de imagen (gammagrafía ósea, tomografía computarizada (TC) y/o resonancia magnética nuclear (RMN)).
7. Los pacientes deben cumplir al menos uno de los siguientes criterios AVPC: i. Carcinoma de próstata de células pequeñas (neuroendocrino) comprobado histológicamente ii. Metástasis viscerales exclusivas. iii. Predominantemente metástasis óseas líticas identificadas por radiografía simple o tomografía computarizada. IV. Linfadenopatía voluminosa (>/= 5 cm en su dimensión más larga) o masa tumoral de alto grado en próstata/pelvis. v. PSA bajo (</= 10 ng/mL) en la presentación inicial (antes de la ablación de andrógenos o en la progresión sintomática en el entorno de castración) más metástasis óseas de alto volumen (>/= 20). vi. Lactato deshidrogenasa sérica elevada (>/= 2 veces el límite superior de la normalidad) o antígeno carcinoembrionario sérico elevado (>/= 2 veces el límite superior de la normalidad) en ausencia de otras etiologías. vii. Intervalo corto (</= 180 días) hasta la progresión resistente a la castración después del inicio de la terapia hormonal. viii. Pérdida o mutación conocida (mediante pruebas moleculares certificadas por CLIIA, IHC y/o secuenciación de ADN) en al menos 2 de los siguientes: Tp53, RB1 y PTEN.
8. (continuación del Criterio de Inclusión #7: viii. Pacientes con progresión de la enfermedad resistente a la castración según RECIST pero que no cumplen los criterios de progresión del PSA PCWG3
9. Los pacientes deben tener evidencia documentada de progresión de la enfermedad definida por cualquiera de los siguientes: a) Progresión del PSA: mínimo de 2 valores crecientes (3 mediciones) obtenidos con un mínimo de 7 días de diferencia con el último resultado de al menos >/= 1,0 ng/ ml; b) Enfermedad no ósea nueva o en aumento (RECIST); c) Gammagrafía ósea positiva con 2 o más lesiones nuevas (PCWG3). d) El aumento de los síntomas se atribuye inequívocamente a la progresión de la enfermedad según lo juzgado por el médico tratante y el PI.
10. Castrado quirúrgicamente o médicamente en curso, con niveles de testosterona basales de </= 50 ng/dL </= 2,0 nM).
11. Estado de rendimiento del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de </=2.
12. Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula ósea medida dentro de los 7 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio, como se define a continuación: i. Hemoglobina >/= 10,0 g/dL dL (a menos que se deba a infiltración de la médula ósea por el tumor, en cuyo caso se permite una hemoglobina >/= 8 gdL). El paciente puede recibir transfusiones de sangre antes de la inscripción en el estudio. ii. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >/= 1,5 x 10^9/L (a menos que se deba a una infiltración de la médula ósea por parte del tumor, en cuyo caso se permite un RAN >1000/mm3) iii. Glóbulos blancos (WBC) >3x10^9/L (a menos que se deba a una infiltración de la médula ósea por parte del tumor, en cuyo caso se permite WBC >2x109/L) iv. Sin características sugestivas de síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda en el frotis de sangre periférica v. Recuento de plaquetas >/= 100 x 10^9/L (a menos que se deba a infiltración de la médula ósea por el tumor, en cuyo caso se permiten plaquetas >/= 50 000/ mm3) ) vi. Bilirrubina total </=1.5 x límite superior normal institucional (ULN) (excepto para pacientes con enfermedad de Gilbert conocida).
13. (continuación del Criterio de Inclusión #11 vii. aspartato aminotransferasa (transaminasa glutamina oxaloacética sérica) y alanina aminotransferasa (transaminasa glutámico pirúvica sérica) </= 2,5 veces el límite superior institucional de la normalidad (a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser </= 5 veces el ULN) viii. Depuración de creatinina calculada (ecuación de Cockcroft-Gault) >/= 40 ml/min.
14. Capaz de tragar los medicamentos del estudio enteros como una tableta/cápsula.
15. Pacientes que tienen parejas en edad fértil (p. mujer que no haya sido esterilizada quirúrgicamente o que no tenga amenorrea durante >/= 12 meses) debe estar dispuesta a usar un método anticonceptivo además de una protección de barrera adecuada según lo determine el investigador como aceptable durante el estudio y durante 13 semanas después de la última administración del fármaco del estudio. Tenga en cuenta que la eficacia de la anticoncepción hormonal puede disminuir si se administra con olaparib.
16. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.

Criterio de exclusión:

1. Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal de AstraZeneca como al personal de MD Anderson)
2. Inscripción previa o aleatorización en el presente estudio
3. Cualquier tratamiento previo para el cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC) con carboplatino, cisplatino, cabazitaxel u olaparib.
4. Pacientes cuya enfermedad es refractaria (definida como evidencia de progresión de la enfermedad mientras toma el medicamento o dentro de los 3 meses posteriores a su interrupción) a más de 2 líneas de quimioterapia administradas para CRPC. Se permite cualquier número de quimioterapias a las que la enfermedad del paciente no sea refractaria, siempre que el tiempo de tratamiento no supere los 6 meses (contados desde el día 1 del ciclo 1 hasta el día 1 del último ciclo de tratamiento).
5. Pacientes que no se han recuperado de eventos adversos secundarios a la terapia sistémica (excepto para el tratamiento con agonistas o antagonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) para el cáncer de próstata, y bisfosfonatos o inhibidores del ligando activador del receptor de Nf kappa (RANK) para el fortalecimiento óseo), pacientes mayores cirugía o radioterapia para el tratamiento del cáncer de próstata hasta un grado </= 2.
6. Toxicidades persistentes (>/= criterio de terminología común para eventos adversos de grado 2) con la excepción de la alopecia, causada por una terapia anterior contra el cáncer.
7. Uso crónico de inhibidores potentes conocidos de CYP3A4 (p. ketoconazol, itraconazol, ritonavir, indinavir, saquinavir, telitromicina, claritromicina, voriconazol, nefazodona, posaconazol, ritonavir, lopinavir/ritonavir, indinavir, saquinavir, boceprevir, telaprevir y nelfinavir), inhibidores moderados de CYP3A4 (p. amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloxacino, crizotinib, darunavir/ritonavir, diltiazem, eritromicina, fluconazol, fosamprenavir, imatinib, verapamilo), inductores potentes de CYP3A4 (p. fenitoína, rifampicina, carbamazepina, hierba de San Juan, fenobarbital) e inductores moderados de CYP3A4 (p. bosentán, efavirenz, etravirina, modafinilo y nafcilina). No se permite el uso concomitante de estos medicamentos con olaparib. Los pacientes pueden someterse a cursos limitados de ellos antes de comenzar con olaparib, pero se requerirá que tengan un período de lavado de >/= 5 semanas del fenobarbital y un período de lavado de >/= 3 semanas del resto, antes de la aleatorización.
8. Infección activa no controlada (los pacientes que completen un ciclo de tratamiento antibiótico o antiviral cuya infección se considere controlada pueden ser admitidos en el estudio después de discutirlo con el PI; el PI servirá como árbitro final con respecto a la elegibilidad).
9. Hepatitis viral activa o sintomática o enfermedad hepática crónica.
10. Un diagnóstico o sospecha de síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda.
11. Antecedentes de neumonitis o enfermedad pulmonar bilateral extensa de etiología no maligna.
12. Una neoplasia maligna [diferente a la tratada en este estudio] que requirió radioterapia o tratamiento sistémico en los últimos 5 años, o que tiene una probabilidad >/= 30 % de recurrencia dentro de los 24 meses (excepto el cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, de forma curativa). tratados in situ de cáncer de los carcinomas uroteliales de Ta).
13. Cualquier condición médica o psiquiátrica subyacente que, en opinión del investigador, haga que la administración del fármaco del estudio sea peligrosa u oscurezca la interpretación de los eventos adversos. Los ejemplos incluyen, entre otros, arritmia ventricular no controlada, infarto de miocardio reciente (en los últimos 3 meses), síndrome de la vena cava superior, enfermedad pulmonar bilateral extensa en una tomografía computarizada de alta resolución, convulsiones no controladas o cualquier trastorno psiquiátrico que prohíba obtener un consentimiento informado. .
14. Pacientes incapaces de tragar la medicación administrada por vía oral y pacientes con trastornos gastrointestinales que probablemente interfieran con la absorción de la medicación del estudio.
15. Pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas no controladas o compresiones de la médula espinal. No se requiere una exploración para confirmar la ausencia de metástasis cerebrales. El paciente puede recibir una dosis estable de corticosteroides antes y durante el estudio siempre que estos se hayan iniciado al menos 28 días antes del tratamiento.
16. Pacientes con hipersensibilidad conocida al olaparib, carboplatino o cabazitaxel.
17. Prisioneros o sujetos que son encarcelados contra su voluntad.
18. Sujetos que son detenidos obligatoriamente para recibir tratamiento, ya sea psiquiátrico o físico (p. enfermedad infecciosa) enfermedad.