Nivolumab e 177Lu-DOTA0-Tyr3-Octreotato para Pacientes com Câncer de Pulmão de Pequenas Células em Estágio Extensivo

Critério de inclusão:

• Fase I

Os pacientes devem ter câncer de pulmão de pequenas células (ES-SCLC) recidivante ou refratário com doença extensa confirmada citológica ou histologicamente ou ES-SCLC não progressivo após quimioterapia de primeira linha, ou NETs pulmonares de grau I-II avançados ou inoperáveis.

Os pacientes com absorção de tecido tumoral durante NETSPOT® PET igual ou superior ao tecido hepático normal (grau ≥2) serão elegíveis. A critério do investigador principal, os pacientes com SCLC cujos tumores têm níveis de captação mais baixos do que o fígado durante NETSPOT® PET podem ser elegíveis para o estudo.

Os pacientes devem ter doença mensurável pelos critérios RECIST, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado) como > 20 mm com técnicas convencionais ou como > 10 mm com tomografia computadorizada espiral. Consulte a Seção 7.1.2 para a avaliação da doença mensurável.

Toxicidades de terapia anterior devem ser resolvidas para grau 1 ou menos de acordo com o Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versão 4.03, com exceção de alopecia e grau 2, neuropatia relacionada à terapia prévia com platina.

Radioterapia ou radiocirurgia prévia (incluindo radiação craniana profilática e/ou radiação torácica) deve ter sido concluída pelo menos 2 semanas antes da randomização.

Status de desempenho ECOG de 0-1.

Função adequada dos órgãos e da medula óssea (hemoglobina > 9 g/dL; contagem absoluta de neutrófilos > 1,5 x 109/L; contagem de plaquetas > 100 x 109/L; bilirrubina sérica < 2 x LSN; alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST ) < 2,5 x LSN ou < 5 x LSN se metástases hepáticas; depuração de creatinina calculada > 50 mL/min).

Expectativa de vida de pelo menos 3 meses.

Idade > 18 anos.

Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem evitar a gravidez por 23 semanas após a última dose do medicamento experimental. Homens sexualmente ativos com WOCBP devem evitar a gravidez por 31 semanas após a última dose do medicamento experimental. As mulheres que não têm potencial para engravidar (ou seja, que estão na pós-menopausa ou cirurgicamente estéreis, bem como os homens azoospérmicos) não precisam evitar a gravidez. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente.

As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de gonadotrópico coriônico humano [HCG]) dentro de 24 horas antes do início do medicamento do estudo.

As mulheres não devem estar grávidas ou amamentando.

Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

• Fase II

Os pacientes devem ter ES-SCLC confirmado citologicamente ou histologicamente e não devem ter progredido após regime de quimioterapia à base de platina de primeira linha antes da randomização.

Os pacientes com absorção de tecido tumoral durante NETSPOT® PET igual ou superior ao tecido hepático normal (grau ≥2) serão elegíveis. Recomenda-se que o NETSPOT® PET seja obtido antes do início da quimioterapia, mas o NETSPOT® PET obtido durante ou após o término da quimioterapia pode ser usado para fins de triagem.

Os pacientes devem ter doença mensurável pelos critérios RECIST, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado) como > 20 mm com técnicas convencionais ou como > 10 mm com tomografia computadorizada espiral. Consulte a Seção 7.1.2 para a avaliação da doença mensurável.

Toxicidades de terapia anterior devem ser resolvidas para grau 1 ou menos de acordo com o Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versão 4.03, com exceção de alopecia e grau 2, neuropatia relacionada à terapia prévia com platina.

Radioterapia ou radiocirurgia prévia (incluindo radiação craniana profilática e/ou radiação torácica) deve ter sido concluída pelo menos 2 semanas antes da randomização.

Para pacientes que não recebem radioterapia após a quimioterapia, a randomização deve ocorrer em até 6 semanas após o último ciclo de quimioterapia. O tratamento do estudo deve começar dentro de 2 semanas a partir da randomização. Para pacientes que recebem radioterapia (incluindo radiação craniana profilática e/ou radiação torácica) após a quimioterapia, a randomização deve ocorrer dentro de 9 semanas após o último ciclo de quimioterapia, mas pelo menos 2 semanas após o término da radioterapia e a primeira dose de 177Lu-DOTA0-Tyr3 -Octreotato não pode ser administrado dentro de 8 semanas após a radioterapia.

Status de desempenho ECOG de 0-1.

Função adequada dos órgãos e da medula óssea (hemoglobina > 9 g/dL; contagem absoluta de neutrófilos > 1,5 x 109/L; contagem de plaquetas > 100 x 109/L; bilirrubina sérica < 2 x LSN; alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST ) < 2,5 x LSN ou < 5 x LSN se metástases hepáticas; depuração de creatinina calculada > 50 mL/min).

Expectativa de vida de pelo menos 3 meses.

Idade > 18 anos.

Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem evitar a gravidez por 23 semanas após a última dose do medicamento experimental. Homens sexualmente ativos com WOCBP devem evitar a gravidez por 31 semanas após a última dose do medicamento experimental. As mulheres que não têm potencial para engravidar (ou seja, que estão na pós-menopausa ou cirurgicamente estéreis, bem como os homens azoospérmicos) não precisam evitar a gravidez. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente.

As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de gonadotrópico coriônico humano [HCG]) dentro de 24 horas antes do início do medicamento do estudo.

As mulheres não devem estar grávidas ou amamentando.

Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• Fase I

Indivíduos com doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Indivíduos com vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo podem se inscrever.

Indivíduos com uma condição que requer tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg diários de equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo. Esteroides inalatórios ou tópicos e doses de reposição adrenal > 10 mg diários de equivalentes de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.

Tratamento prévio com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à co-estimulação de células T ou vias de ponto de controle imunológico.

Pacientes com infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou infecção ativa pelo vírus da hepatite B ou C serão excluídos.

Os pacientes que receberam terapia com radionuclídeo antitumoral anterior (com fontes não seladas) não são elegíveis para o estudo.

Cirurgia de grande porte anterior dentro de 12 semanas ou cirurgia de grande porte anterior da qual o paciente ainda não se recuperou suficientemente.

Segundo tumor não tratado e não controlado nos últimos 2 anos.

Impedimento logístico ou psicológico à participação em pesquisa clínica.

Doença cardiovascular não controlada ou significativa, incluindo qualquer uma das seguintes:

• Insuficiência cardíaca congestiva sintomática (Classificação II da New York Heart Association).
• Acidente vascular cerebral/AVC (< 6 meses antes da inscrição), infarto do miocárdio (< 6 meses antes da inscrição) ou angina instável.
• Hipertensão não controlada ou arritmia cardíaca não controlada.

Qualquer outra condição médica que, na opinião do Investigador, não torne o paciente um bom candidato para o estudo.

• Fase II

Indivíduos com doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Indivíduos com vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo podem se inscrever.

Indivíduos com uma condição que requer tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg diários de equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo. Esteroides inalatórios ou tópicos e doses de reposição adrenal > 10 mg diários de equivalentes de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.

Tratamento prévio com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à co-estimulação de células T ou vias de ponto de controle imunológico.

Pacientes com infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou infecção ativa pelo vírus da hepatite B ou C serão excluídos.

Os pacientes que receberam terapia com radionuclídeo antitumoral anterior (com fontes não seladas) não são elegíveis para o estudo.

Cirurgia de grande porte anterior dentro de 12 semanas ou cirurgia de grande porte anterior da qual o paciente ainda não se recuperou suficientemente.

Segundo tumor não tratado e não controlado nos últimos 2 anos.

Impedimento logístico ou psicológico à participação em pesquisa clínica.

Doença cardiovascular não controlada ou significativa, incluindo qualquer uma das seguintes:

• Insuficiência cardíaca congestiva sintomática (Classificação II da New York Heart Association).
• Acidente vascular cerebral/AVC (< 6 meses antes da inscrição), infarto do miocárdio (< 6 meses antes da inscrição) ou angina instável.
• Hipertensão não controlada ou arritmia cardíaca não controlada.

Qualquer outra condição médica que, na opinião do Investigador, não torne o paciente um bom candidato para o estudo.