Nivolumab a 177Lu-DOTA0-Tyr3-oktreotát pro pacienty s malobuněčným karcinomem plic v rozsáhlém stádiu

Kritéria pro zařazení:

• Fáze I

Pacienti musí mít cytologicky nebo histologicky potvrzený relabující nebo refrakterní malobuněčný plicní karcinom s rozsáhlým onemocněním (ES-SCLC) nebo neprogredující ES-SCLC po chemoterapii první linie nebo pokročilé nebo inoperabilní plicní NET I-II stupně.

Způsobilí budou pacienti s vychytáváním nádorové tkáně během NETSPOT® PET, které je stejné nebo vyšší než v normální jaterní tkáni (stupeň ≥2). Podle uvážení hlavního zkoušejícího mohou být pro studii způsobilí pacienti s SCLC, jejichž nádory mají nižší úrovně vychytávání než játra během NETSPOT® PET.

Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat), jako >20 mm pomocí konvenčních technik nebo jako >10 mm pomocí spirálního CT skenu. Viz část 7.1.2 pro hodnocení měřitelného onemocnění.

Toxicita předchozí terapie musí být vyřešena na stupeň 1 nebo nižší podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze 4.03 s výjimkou alopecie a stupně 2, neuropatie související s předchozí terapií platinou.

Předchozí radioterapie nebo radiochirurgie (včetně profylaktického ozáření lebky a/nebo ozařování hrudníku) musí být dokončeny alespoň 2 týdny před randomizací.

Stav výkonu ECOG 0-1.

Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně (hemoglobin > 9 g/dl; absolutní počet neutrofilů > 1,5 x 109/l; počet krevních destiček > 100 x 109/l; sérový bilirubin < 2 x ULN; alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST ) < 2,5 x ULN nebo < 5 x ULN v případě jaterních metastáz; vypočtená clearance kreatininu > 50 ml/min).

Předpokládaná délka života minimálně 3 měsíce.

Věk > 18 let.

Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí užívat zabránit otěhotnění po dobu 23 týdnů po poslední dávce hodnoceného léku. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, se musí vyhýbat těhotenství po dobu 31 týdnů po poslední dávce hodnoceného léku. Ženy, které nejsou ve fertilním věku (tj. jsou postmenopauzální nebo chirurgicky sterilní, stejně jako muži s azoospermií), se nemusí vyhýbat těhotenství. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky lidského choriového gonadotropního přípravku [HCG]) do 24 hodin před zahájením podávání studovaného léku.

Ženy nesmí být těhotné ani kojit.

Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

• Fáze II

Pacienti musí mít cytologicky nebo histologicky potvrzený ES-SCLC a před randomizací nesmí progredovat po režimu první linie chemoterapie na bázi platiny.

Způsobilí budou pacienti s vychytáváním nádorové tkáně během NETSPOT® PET, které je stejné nebo vyšší než v normální jaterní tkáni (stupeň ≥2). Doporučuje se získat NETSPOT® PET před zahájením chemoterapie, ale NETSPOT® PET získaný během nebo po dokončení chemoterapie lze použít pro účely screeningu.

Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat), jako >20 mm pomocí konvenčních technik nebo jako >10 mm pomocí spirálního CT skenu. Viz část 7.1.2 pro hodnocení měřitelného onemocnění.

Toxicita předchozí terapie musí být vyřešena na stupeň 1 nebo nižší podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze 4.03 s výjimkou alopecie a stupně 2, neuropatie související s předchozí terapií platinou.

Předchozí radioterapie nebo radiochirurgie (včetně profylaktického ozáření lebky a/nebo ozařování hrudníku) musí být dokončeny alespoň 2 týdny před randomizací.

U pacientů, kteří nedostávají radioterapii po chemoterapii, musí k randomizaci dojít do 6 týdnů od posledního cyklu chemoterapie. Studovaná léčba musí začít do 2 týdnů od randomizace. U pacientů, kteří dostávají radioterapii (včetně profylaktického ozařování lebky a/nebo ozařování hrudníku) po chemoterapii, musí k randomizaci dojít během 9 týdnů od posledního cyklu chemoterapie, ale nejméně 2 týdny po dokončení radioterapie a první dávce 177Lu-DOTA0-Tyr3 -Oktreotát nelze podat do 8 týdnů po radioterapii.

Stav výkonu ECOG 0-1.

Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně (hemoglobin > 9 g/dl; absolutní počet neutrofilů > 1,5 x 109/l; počet krevních destiček > 100 x 109/l; sérový bilirubin < 2 x ULN; alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST ) < 2,5 x ULN nebo < 5 x ULN v případě jaterních metastáz; vypočtená clearance kreatininu > 50 ml/min).

Předpokládaná délka života minimálně 3 měsíce.

Věk > 18 let.

Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí užívat zabránit otěhotnění po dobu 23 týdnů po poslední dávce hodnoceného léku. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, se musí vyhýbat těhotenství po dobu 31 týdnů po poslední dávce hodnoceného léku. Ženy, které nejsou ve fertilním věku (tj. jsou postmenopauzální nebo chirurgicky sterilní, stejně jako muži s azoospermií), se nemusí vyhýbat těhotenství. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky lidského choriového gonadotropního přípravku [HCG]) do 24 hodin před zahájením podávání studovaného léku.

Ženy nesmí být těhotné ani kojit.

Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Fáze I

Subjekty s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním. Subjekty s vitiligem, diabetes mellitus typu I, reziduální hypotyreózou způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázou nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat při absenci vnějšího spouštěče, se mohou zapsat.

Subjekty se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky > 10 mg ekvivalentů prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.

Předchozí léčba protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo lékem specificky zacíleným na kostimulaci T-buněk nebo imunitní kontrolní body.

Pacienti s infekcí virem lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní infekcí virem hepatitidy B nebo C budou vyloučeni.

Pacienti, kteří dříve podstoupili protinádorovou radionuklidovou terapii (s neuzavřenými zdroji), nejsou způsobilí pro studii.

Předchozí velký chirurgický zákrok během 12 týdnů nebo předchozí velký chirurgický zákrok, ze kterého se pacient ještě dostatečně nezotavil.

Neléčený a nekontrolovaný druhý nádor v posledních 2 letech.

Logistická nebo psychologická překážka účasti na klinickém výzkumu.

Nekontrolované nebo významné kardiovaskulární onemocnění, včetně některého z následujících:

• Symptomatické městnavé srdeční selhání (třída II klasifikace podle New York Heart Association).
• Cévní mozková příhoda/mrtvice (< 6 měsíců před zařazením), infarkt myokardu (< 6 měsíců před zařazením) nebo nestabilní angina pectoris.
• Nekontrolovaná hypertenze nebo nekontrolovaná srdeční arytmie.

Jakýkoli jiný zdravotní stav, který by podle názoru zkoušejícího neučinil pacienta dobrým kandidátem pro studii.

• Fáze II

Subjekty s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním. Subjekty s vitiligem, diabetes mellitus typu I, reziduální hypotyreózou způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázou nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat při absenci vnějšího spouštěče, se mohou zapsat.

Subjekty se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky > 10 mg ekvivalentů prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.

Předchozí léčba protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo lékem specificky zacíleným na kostimulaci T-buněk nebo imunitní kontrolní body.

Pacienti s infekcí virem lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní infekcí virem hepatitidy B nebo C budou vyloučeni.

Pacienti, kteří dříve podstoupili protinádorovou radionuklidovou terapii (s neuzavřenými zdroji), nejsou způsobilí pro studii.

Předchozí velký chirurgický zákrok během 12 týdnů nebo předchozí velký chirurgický zákrok, ze kterého se pacient ještě dostatečně nezotavil.

Neléčený a nekontrolovaný druhý nádor v posledních 2 letech.

Logistická nebo psychologická překážka účasti na klinickém výzkumu.

Nekontrolované nebo významné kardiovaskulární onemocnění, včetně některého z následujících:

• Symptomatické městnavé srdeční selhání (třída II klasifikace podle New York Heart Association).
• Cévní mozková příhoda/mrtvice (< 6 měsíců před zařazením), infarkt myokardu (< 6 měsíců před zařazením) nebo nestabilní angina pectoris.
• Nekontrolovaná hypertenze nebo nekontrolovaná srdeční arytmie.

Jakýkoli jiný zdravotní stav, který by podle názoru zkoušejícího neučinil pacienta dobrým kandidátem pro studii.