Nivolumab e 177Lu-DOTA0-Tyr3-Octreotate per pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio esteso

Criterio di inclusione:

• Fase I

I pazienti devono avere carcinoma polmonare a piccole cellule (ES-SCLC) recidivante o refrattario confermato citologicamente o istologicamente o ES-SCLC non in progressione dopo chemioterapia di prima linea o NET polmonare di grado I-II avanzato o inoperabile.

Saranno ammissibili i pazienti con captazione del tessuto tumorale durante NETSPOT® PET uguale o superiore a quella del normale tessuto epatico (grado ≥2). A discrezione del ricercatore principale, i pazienti con SCLC i cui tumori hanno livelli di assorbimento inferiori rispetto al fegato durante NETSPOT® PET possono essere ammessi allo studio.

I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo i criteri RECIST, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare) come >20 mm con tecniche convenzionali o come >10 mm con scansione TC spirale. Vedere la sezione 7.1.2 per la valutazione della malattia misurabile.

Le tossicità della terapia precedente devono essere risolte al grado 1 o inferiore secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione 4.03 ad eccezione dell'alopecia e del grado 2, neuropatia correlata alla precedente terapia con platino.

La radioterapia o la radiochirurgia precedenti (incluse le radiazioni craniche profilattiche e/o le radiazioni toraciche) devono essere state completate almeno 2 settimane prima della randomizzazione.

Performance status ECOG di 0-1.

Adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo (emoglobina > 9 g/dL; conta assoluta dei neutrofili > 1,5 x 109/L; conta piastrinica > 100 x 109/L; bilirubina sierica < 2 x ULN; alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ) < 2,5 x ULN o < 5 x ULN se metastasi epatiche; clearance della creatinina calcolata > 50 mL/min).

Aspettativa di vita di almeno 3 mesi.

Età > 18 anni.

Le donne in età fertile (WOCBP) devono evitare la gravidanza per 23 settimane dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale. Gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono evitare la gravidanza per 31 settimane dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale. Le donne che non sono in età fertile (cioè che sono in postmenopausa o chirurgicamente sterili così come gli uomini azoospermici) non sono obbligate a evitare la gravidanza. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.

Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di gonadotropo corionico umano [HCG]) entro 24 ore prima dell'inizio del farmaco in studio.

Le donne non devono essere in gravidanza o in allattamento.

Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

• Fase II

I pazienti devono avere ES-SCLC confermato citologicamente o istologicamente e non devono essere progrediti dopo il regime chemioterapico di prima linea a base di platino prima della randomizzazione.

Saranno ammissibili i pazienti con captazione del tessuto tumorale durante NETSPOT® PET uguale o superiore a quella del normale tessuto epatico (grado ≥2). Si raccomanda di ottenere la PET NETSPOT® prima dell'inizio della chemioterapia, ma la PET NETSPOT® ottenuta durante o dopo il completamento della chemioterapia potrebbe essere utilizzata a scopo di screening.

I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo i criteri RECIST, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare) come >20 mm con tecniche convenzionali o come >10 mm con scansione TC spirale. Vedere la sezione 7.1.2 per la valutazione della malattia misurabile.

Le tossicità della terapia precedente devono essere risolte al grado 1 o inferiore secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione 4.03 ad eccezione dell'alopecia e del grado 2, neuropatia correlata alla precedente terapia con platino.

La radioterapia o la radiochirurgia precedenti (incluse le radiazioni craniche profilattiche e/o le radiazioni toraciche) devono essere state completate almeno 2 settimane prima della randomizzazione.

Per i pazienti che non ricevono radioterapia dopo la chemioterapia, la randomizzazione deve avvenire entro 6 settimane dall'ultimo ciclo di chemioterapia. Il trattamento in studio deve iniziare entro 2 settimane dalla randomizzazione. Per i pazienti che ricevono radioterapia (incluse radiazioni craniche profilattiche e/o radiazioni toraciche) dopo la chemioterapia, la randomizzazione deve avvenire entro 9 settimane dall'ultimo ciclo di chemioterapia ma almeno 2 settimane dopo il completamento della radioterapia e la prima dose di 177Lu-DOTA0-Tyr3 -L'octreotato non può essere somministrato entro 8 settimane dalla radioterapia.

Performance status ECOG di 0-1.

Adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo (emoglobina > 9 g/dL; conta assoluta dei neutrofili > 1,5 x 109/L; conta piastrinica > 100 x 109/L; bilirubina sierica < 2 x ULN; alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ) < 2,5 x ULN o < 5 x ULN se metastasi epatiche; clearance della creatinina calcolata > 50 mL/min).

Aspettativa di vita di almeno 3 mesi.

Età > 18 anni.

Le donne in età fertile (WOCBP) devono evitare la gravidanza per 23 settimane dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale. Gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono evitare la gravidanza per 31 settimane dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale. Le donne che non sono in età fertile (cioè che sono in postmenopausa o chirurgicamente sterili così come gli uomini azoospermici) non sono obbligate a evitare la gravidanza. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.

Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di gonadotropo corionico umano [HCG]) entro 24 ore prima dell'inizio del farmaco in studio.

Le donne non devono essere in gravidanza o in allattamento.

Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• Fase I

Soggetti con malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. Possono arruolarsi soggetti con vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede trattamento sistemico o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno.

Soggetti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone equivalenti) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio. In assenza di malattia autoimmune attiva, sono consentiti steroidi per via inalatoria o topici e dosi sostitutive surrenaliche > 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone.

Trattamento precedente con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi del checkpoint immunitario.

Saranno esclusi i pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o infezione attiva da virus dell'epatite B o C.

I pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia con radionuclidi antitumorali (con sorgenti non sigillate) non sono eleggibili per lo studio.

- Precedente intervento chirurgico maggiore entro 12 settimane o precedente intervento chirurgico maggiore da cui il paziente non si è ancora sufficientemente ripreso.

Secondo tumore non trattato e non controllato negli ultimi 2 anni.

Ostacolo logistico o psicologico alla partecipazione alla ricerca clinica.

Malattia cardiovascolare incontrollata o significativa, inclusa una delle seguenti:

• Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (classe II di classificazione della New York Heart Association).
• Incidente vascolare cerebrale/ictus (<6 mesi prima dell'arruolamento), infarto del miocardio (<6 mesi prima dell'arruolamento) o angina instabile.
• Ipertensione incontrollata o aritmia cardiaca incontrollata.

Qualsiasi altra condizione medica che, secondo l'opinione dello sperimentatore, non renderebbe il paziente un buon candidato per lo studio.

• Fase II

Soggetti con malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. Possono arruolarsi soggetti con vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede trattamento sistemico o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno.

Soggetti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone equivalenti) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio. In assenza di malattia autoimmune attiva, sono consentiti steroidi per via inalatoria o topici e dosi sostitutive surrenaliche > 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone.

Trattamento precedente con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi del checkpoint immunitario.

Saranno esclusi i pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o infezione attiva da virus dell'epatite B o C.

I pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia con radionuclidi antitumorali (con sorgenti non sigillate) non sono eleggibili per lo studio.

- Precedente intervento chirurgico maggiore entro 12 settimane o precedente intervento chirurgico maggiore da cui il paziente non si è ancora sufficientemente ripreso.

Secondo tumore non trattato e non controllato negli ultimi 2 anni.

Ostacolo logistico o psicologico alla partecipazione alla ricerca clinica.

Malattia cardiovascolare incontrollata o significativa, inclusa una delle seguenti:

• Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (classe II di classificazione della New York Heart Association).
• Incidente vascolare cerebrale/ictus (<6 mesi prima dell'arruolamento), infarto del miocardio (<6 mesi prima dell'arruolamento) o angina instabile.
• Ipertensione incontrollata o aritmia cardiaca incontrollata.

Qualsiasi altra condizione medica che, secondo l'opinione dello sperimentatore, non renderebbe il paziente un buon candidato per lo studio.