Nivolumab und 177Lu-DOTA0-Tyr3-Octreotat für Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs im fortgeschrittenen Stadium

Einschlusskriterien:

• Phase I

Die Patienten müssen einen zytologisch oder histologisch bestätigten rezidivierten oder refraktären kleinzelligen Lungenkrebs (ES-SCLC) oder nicht fortschreitenden ES-SCLC nach Erstlinien-Chemotherapie oder fortgeschrittene oder inoperable pulmonale NETs vom Grad I-II haben.

Patienten mit einer Tumorgewebeaufnahme während der NETSPOT®-PET, die gleich oder höher ist als die in normalem Lebergewebe (Grad ≥2), sind geeignet. Nach Ermessen des leitenden Prüfarztes können Patienten mit SCLC, deren Tumoren während der NETSPOT®-PET eine geringere Aufnahme als die Leber aufweisen, für die Studie in Frage kommen.

Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung nach RECIST-Kriterien haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster aufzuzeichnender Durchmesser) mit konventionellen Techniken als > 20 mm oder als > 10 mm mit Spiral-CT-Scan genau gemessen werden kann. Siehe Abschnitt 7.1.2 zur Beurteilung messbarer Erkrankungen.

Toxizitäten früherer Therapien müssen gemäß Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.03 auf Grad 1 oder weniger behoben werden, mit Ausnahme von Alopezie und Grad 2, vorheriger Platintherapie-bedingter Neuropathie.

Eine vorherige Strahlentherapie oder Strahlenchirurgie (einschließlich prophylaktischer Schädelbestrahlung und/oder Thoraxbestrahlung) muss mindestens 2 Wochen vor der Randomisierung abgeschlossen worden sein.

ECOG-Leistungsstatus von 0-1.

Angemessene Organ- und Knochenmarkfunktion (Hämoglobin > 9 g/dl; absolute Neutrophilenzahl > 1,5 x 109/l; Thrombozytenzahl > 100 x 109/l; Serumbilirubin < 2 x ULN; Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST ) < 2,5 x ULN oder < 5 x ULN bei Lebermetastasen, berechnete Kreatinin-Clearance > 50 ml/min).

Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.

Alter > 18 Jahre.

Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen eine Schwangerschaft für 23 Wochen nach der letzten Dosis des Prüfpräparats vermeiden. Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen eine Schwangerschaft für 31 Wochen nach der letzten Dosis des Prüfpräparats vermeiden. Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter sind (d. h. postmenopausale oder chirurgisch sterile sowie azoospermische Männer), müssen eine Schwangerschaft nicht vermeiden. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Studienmedikation einen negativen Schwangerschaftstest im Serum oder Urin (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente Einheiten des humanen Choriongonadotropikums [HCG]) haben.

Frauen dürfen nicht schwanger sein oder stillen.

Fähigkeit, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen und bereit zu sein, es zu unterzeichnen.

• Phase II

Die Patienten müssen ein zytologisch oder histologisch bestätigtes ES-SCLC haben und dürfen nach einer platinbasierten Erstlinien-Chemotherapie vor der Randomisierung keine Progression aufweisen.

Patienten mit einer Tumorgewebeaufnahme während der NETSPOT®-PET, die gleich oder höher ist als die in normalem Lebergewebe (Grad ≥2), sind geeignet. Es wird empfohlen, NETSPOT® PET vor Beginn der Chemotherapie zu erhalten, aber NETSPOT® PET, das während oder nach Abschluss der Chemotherapie erhalten wurde, könnte zu Screeningzwecken verwendet werden.

Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung nach RECIST-Kriterien haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster aufzuzeichnender Durchmesser) mit konventionellen Techniken als > 20 mm oder als > 10 mm mit Spiral-CT-Scan genau gemessen werden kann. Siehe Abschnitt 7.1.2 zur Beurteilung messbarer Erkrankungen.

Toxizitäten früherer Therapien müssen gemäß Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.03 auf Grad 1 oder weniger behoben werden, mit Ausnahme von Alopezie und Grad 2, vorheriger Platintherapie-bedingter Neuropathie.

Eine vorherige Strahlentherapie oder Strahlenchirurgie (einschließlich prophylaktischer Schädelbestrahlung und/oder Thoraxbestrahlung) muss mindestens 2 Wochen vor der Randomisierung abgeschlossen worden sein.

Bei Patienten, die nach einer Chemotherapie keine Strahlentherapie erhalten, muss die Randomisierung innerhalb von 6 Wochen nach dem letzten Chemotherapiezyklus erfolgen. Die Studienbehandlung muss innerhalb von 2 Wochen nach der Randomisierung beginnen. Bei Patienten, die nach einer Chemotherapie eine Strahlentherapie (einschließlich prophylaktischer Bestrahlung des Schädels und/oder des Thorax) erhalten, muss die Randomisierung innerhalb von 9 Wochen nach dem letzten Chemotherapiezyklus, aber mindestens 2 Wochen nach Abschluss der Strahlentherapie und der ersten Dosis von 177Lu-DOTA0-Tyr3 erfolgen -Octreotate darf nicht innerhalb von 8 Wochen nach der Strahlentherapie verabreicht werden.

ECOG-Leistungsstatus von 0-1.

Angemessene Organ- und Knochenmarkfunktion (Hämoglobin > 9 g/dl; absolute Neutrophilenzahl > 1,5 x 109/l; Thrombozytenzahl > 100 x 109/l; Serumbilirubin < 2 x ULN; Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST ) < 2,5 x ULN oder < 5 x ULN bei Lebermetastasen, berechnete Kreatinin-Clearance > 50 ml/min).

Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.

Alter > 18 Jahre.

Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen eine Schwangerschaft für 23 Wochen nach der letzten Dosis des Prüfpräparats vermeiden. Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen eine Schwangerschaft für 31 Wochen nach der letzten Dosis des Prüfpräparats vermeiden. Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter sind (d. h. postmenopausale oder chirurgisch sterile sowie azoospermische Männer), müssen eine Schwangerschaft nicht vermeiden. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Studienmedikation einen negativen Schwangerschaftstest im Serum oder Urin (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente Einheiten des humanen Choriongonadotropikums [HCG]) haben.

Frauen dürfen nicht schwanger sein oder stillen.

Fähigkeit, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen und bereit zu sein, es zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Phase I

Patienten mit aktiver, bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung. Probanden mit Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, von denen nicht erwartet wird, dass sie ohne einen externen Auslöser wieder auftreten, dürfen sich anmelden.

Probanden mit einer Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednison-Äquivalente) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und adrenale Ersatzdosen von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.

Vorherige Behandlung mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CTLA-4-Antikörper oder einem anderen Antikörper oder Medikament, das speziell auf T-Zell-Costimulation oder Immun-Checkpoint-Wege abzielt.

Patienten mit einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder einer aktiven Hepatitis-B- oder -C-Virusinfektion werden ausgeschlossen.

Patienten, die zuvor eine antitumorale Radionuklidtherapie (mit unversiegelten Quellen) erhalten haben, sind für die Studie nicht geeignet.

Vorherige größere Operation innerhalb von 12 Wochen oder vorherige größere Operation, von der sich der Patient noch nicht ausreichend erholt hat.

Unbehandelter und unkontrollierter Zweittumor in den letzten 2 Jahren.

Logistisches oder psychologisches Hindernis für die Teilnahme an klinischer Forschung.

Unkontrollierte oder signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich einer der folgenden:

• Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klassifikation Klasse II).
• Zerebraler vaskulärer Unfall/Schlaganfall (< 6 Monate vor der Einschreibung), Myokardinfarkt (< 6 Monate vor der Einschreibung) oder instabile Angina pectoris.
• Unkontrollierter Bluthochdruck oder unkontrollierte Herzrhythmusstörungen.

Jeder andere medizinische Zustand, der den Patienten nach Meinung des Prüfarztes nicht zu einem guten Kandidaten für die Studie machen würde.

• Phase II

Patienten mit aktiver, bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung. Probanden mit Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, von denen nicht erwartet wird, dass sie ohne einen externen Auslöser wieder auftreten, dürfen sich anmelden.

Probanden mit einer Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednison-Äquivalente) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und adrenale Ersatzdosen von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.

Vorherige Behandlung mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CTLA-4-Antikörper oder einem anderen Antikörper oder Medikament, das speziell auf T-Zell-Costimulation oder Immun-Checkpoint-Wege abzielt.

Patienten mit einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder einer aktiven Hepatitis-B- oder -C-Virusinfektion werden ausgeschlossen.

Patienten, die zuvor eine antitumorale Radionuklidtherapie (mit unversiegelten Quellen) erhalten haben, sind für die Studie nicht geeignet.

Vorherige größere Operation innerhalb von 12 Wochen oder vorherige größere Operation, von der sich der Patient noch nicht ausreichend erholt hat.

Unbehandelter und unkontrollierter Zweittumor in den letzten 2 Jahren.

Logistisches oder psychologisches Hindernis für die Teilnahme an klinischer Forschung.

Unkontrollierte oder signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich einer der folgenden:

• Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klassifikation Klasse II).
• Zerebraler vaskulärer Unfall/Schlaganfall (< 6 Monate vor der Einschreibung), Myokardinfarkt (< 6 Monate vor der Einschreibung) oder instabile Angina pectoris.
• Unkontrollierter Bluthochdruck oder unkontrollierte Herzrhythmusstörungen.

Jeder andere medizinische Zustand, der den Patienten nach Meinung des Prüfarztes nicht zu einem guten Kandidaten für die Studie machen würde.