Pembrolizumabe em Marginalzone Linfoma A MULTICENTRADO OPEN LABEL ESTUDO DE FASE II DE BRAÇO ÚNICO

Critério de inclusão:

Os pacientes devem ter um diagnóstico patológico comprovado de MZL, diagnosticado por um centro de referência em patologia.

Os pacientes devem atender aos seguintes critérios de inclusão para serem elegíveis para participação neste estudo:

• Linfoma MALT CD20 positivo de novo ou reincidente confirmado com necessidade de tratamento após ou não sendo elegível para terapia local (incluindo cirurgia, radioterapia e antibióticos, por exemplo, para linfoma gástrico positivo para H. pylori surgido em qualquer local extranodal) OU
• Confirmado CD20 positivo de novo ou MZL esplênico recidivado com necessidade de tratamento após ou não ser elegível para terapia local (incluindo cirurgia e terapia antiviral para o vírus da hepatite C) OU
• CD20 positivo confirmado de novo ou MZL nodal recidivante que precisa de tratamento após ou não ser elegível para terapia local (radioterapia). A necessidade de tratamento é aplicável no caso de sintomas B, deterioração das contagens de sangue periférico devido à infiltração de linfoma na medula óssea, aumento rápido dos gânglios linfáticos ou compressão de órgãos vitais por doença volumosa.

Para MZL nodal e linfoma MALT extragástrico:

• Pelo menos uma lesão mensurável bidimensionalmente (>=1,5 cm em sua maior dimensão por tomografia computadorizada/PET-TC ou ressonância magnética)

Para MZL esplênico (SMZL):

Em pacientes com MZL esplênico, um baço aumentado na tomografia computadorizada e infiltração de células de linfoma deve ser visto na medula óssea e/ou sangue periférico.

Pelo menos um dos seguintes critérios deve ser preenchido:

• Esplenomegalia progressiva ou dolorosa volumosa
• uma das seguintes citopenias sintomáticas/progressivas: Hb < 10 g/dL, ou contagem de plaquetas < 80.000 /µL, ou neutropenia < 1000 /µL, seja qual for o motivo (autoimune ou hiperesplenismo ou infiltração da medula óssea)
• pacientes esplenectomizados com contagens de linfócitos rapidamente aumentadas, desenvolvimento de linfadenopatia ou envolvimento de locais extranodais se não forem elegíveis para terapia local
• SMZL com infecção concomitante por hepatite C que não respondeu ou recidivou após Interferon e/ou Ribavirina e/ou agentes antivirais diretos (pacientes positivos para anticorpo HCV são elegíveis somente se PCR for negativo para RNA HCV)

Para linfoma MALT gástrico:

Para o linfoma MALT gástrico, a evidência clínica do MZL vista por gastroendoscopia é suficiente. Não há necessidade de mostrar uma lesão mensurável por tomografia computadorizada ou ressonância magnética.

A inclusão é possível para pacientes com:

• casos negativos para H. pylori após ou não elegíveis para terapia local (ou seja, cirurgia, radioterapia ou antibióticos) ou após terapia sistêmica
• doença positiva para H. pylori que permaneceu estável, progrediu ou recidivou após a antibioticoterapia

Outros:

• Idade ≥ 18 anos
• Expectativa de vida > 3 meses

• Atender aos seguintes critérios laboratoriais de pré-tratamento na visita de triagem realizada dentro de 28 dias após a inscrição no estudo (a menos que devido a linfoma subjacente):

  • Contagem de plaquetas basal ≥ 75 x 109/L (se não devido à infiltração da MO pelo linfoma), contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L.
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL ou ≥ 5,6 mmol/L (os critérios devem ser atendidos sem dependência de eritropoetina e sem transfusão de concentrado de hemácias (GVP) nas últimas 2 semanas)
  • Razão Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (PT): ≤ 1,5 × ULN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes
  • Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT): ≤ 1,5 × ULN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes
  • ASAT (SGOT): ≤ 2,5 vezes o limite superior do valor normal do laboratório institucional ou ≤ 5 vezes o limite superior do valor normal do laboratório institucional em indivíduos com linfoma no fígado.
  • ALAT (SGPT): ≤ 2,5 vezes o limite superior do valor normal do laboratório institucional ou ≤ 5 vezes o limite superior do valor normal do laboratório institucional em indivíduos com linfoma no fígado
  • Bilirrubina total sérica: ≤ 1,5 × LSN OU bilirrubina direta ≤ LSN para indivíduos com níveis de bilirrubina total > 1,5 LSN (a menos que claramente relacionado à doença)
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN OU ≥ 60 mL/min GFR ou CrCl para indivíduos com níveis de creatinina > 1,5 × LSN institucional
  • Anticorpo HIV negativo
  • Pacientes com infecção oculta ou prévia por HBV (definida como HBsAg negativo e HBcAb total positivo) podem ser incluídos se o DNA do HBV for indetectável, desde que estejam dispostos a fazer testes mensais de DNA. Os pacientes que apresentam títulos protetores de HBSAb após a vacinação ou antes da hepatite B curada são elegíveis.
  • Os pacientes positivos para anticorpos de HCV são elegíveis apenas se a PCR for negativa para RNA de HCV.
  • Apenas para mulheres com potencial para engravidar: Gravidez β-HCG negativo. O β-HCG sérico ou urinário deve ser negativo durante a triagem e na visita de inclusão no estudo.
• As mulheres férteis na pré-menopausa devem concordar em usar um método anticoncepcional altamente eficaz durante a terapia até 12 meses após a última dose de Rituximabe e até 4 meses após a última dose de Pembrolizumabe. Um método de controle de natalidade altamente eficaz é definido como aquele que resulta em uma baixa taxa de falha (ou seja, menos de 1% ao ano) quando usado de forma consistente e correta, como contracepção hormonal combinada (contendo estrogênio e progestagênio) associada à inibição da ovulação (oral , intravaginal ou transdérmica), contraceção hormonal só de progestagénio associada à inibição da ovulação (oral, injetável ou implantável), dispositivo intrauterino (DIU), sistema intrauterino de libertação de hormonas (SIU), oclusão tubária bilateral, parceiro vasectomizado ou abstinência sexual. Contracepção e teste de gravidez são necessários de acordo com as recomendações do CTFG (http://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01-About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_HMA_CTFG_Contraception.pdf)
• Os homens devem concordar em não ter filhos durante a terapia e 6 meses depois e devem concordar em aconselhar uma parceira a usar um método altamente eficaz de controle de natalidade. De acordo com as recomendações do CTFG, os homens devem usar preservativos.
• Vontade e capacidade de cumprir consultas agendadas, plano de administração de medicamentos, estudos de imagem, exames laboratoriais, outros procedimentos de estudo e restrições de estudo
• Evidência de consentimento informado assinado pessoalmente indicando que o sujeito está ciente da natureza neoplásica da doença e foi informado sobre os procedimentos a serem seguidos, a natureza experimental da terapia, alternativas, benefícios potenciais, possíveis efeitos colaterais, riscos potenciais e desconfortos e outros aspectos pertinentes à participação no estudo

Critério de exclusão:

A presença de qualquer um dos seguintes excluirá um sujeito da inscrição:

• Estado de desempenho ECOG ≥ 2
• História de malignidade, exceto o seguinte: carcinoma basocelular ou escamoso da pele local adequadamente tratado, carcinoma cervical in situ, câncer superficial da bexiga, câncer de próstata assintomático sem doença metastática conhecida e sem necessidade de terapia ou requerendo apenas terapia hormonal e com antígeno específico da próstata normal por ≥ 1 ano antes da consulta de inscrição no estudo, outra malignidade tratada com intenção curativa e atualmente em remissão completa, por ≥ 3 anos
• Linfoma do sistema nervoso central, linfoma leptomeníngeo ou evidência histológica de transformação em linfoma difuso ou de alto grau de grandes células B

• Teve quimioterapia anterior (terapia anticancerígena sistêmica), terapia de moléculas pequenas direcionadas ou terapia de radiação dentro de 2 semanas antes do dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou valor basal) de EAs devido a uma administração anterior agente

  • Nota: Indivíduos com neuropatia ≤ Grau 2 são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo
  • Nota: Se um sujeito recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente das complicações da intervenção antes de iniciar a terapia
• Evidência de infecção bacteriana, fúngica ou viral sistêmica em andamento no momento da visita de inscrição no estudo
• Lesão hepática contínua induzida por drogas, hepatite B crônica ativa (HBV), doença hepática alcoólica, esteato-hepatite não alcoólica, colangite biliar primária, obstrução extra-hepática causada por colelitíase, cirrose hepática ou hipertensão portal
• Tratamento com qualquer outro agente experimental ou participação em outro ensaio clínico com um produto experimental dentro de 4 semanas antes de entrar neste estudo ou dentro de 5 vezes a meia-vida (t1/2) do produto experimental, o que for mais longo
• Amamentação ou Gravidez
• Insuficiência cardíaca congestiva > New York Heart Association (NYHA) classe 2
• Angina instável (sintomas de angina em repouso), angina de início recente (iniciada nos últimos 3 meses)
• Infarto do miocárdio menos de 6 meses antes do início da medicação do estudo
• Hipertensão arterial descontrolada, apesar do tratamento médico ideal
• Doença clinicamente significativa anterior ou contínua, condição médica, histórico cirúrgico, achado físico, achado de eletrocardiograma (ECG) ou anormalidade laboratorial que, na opinião do investigador, poderia afetar adversamente a segurança do sujeito ou prejudicar a avaliação dos resultados do estudo
• Vacinação com uma vacina viva dentro de 30 dias antes do início da terapia
• Eventos trombóticos ou embólicos arteriais ou venosos, como acidente vascular cerebral (incluindo ataques isquêmicos transitórios), trombose venosa profunda ou embolia pulmonar dentro de 3 meses antes do início da medicação do estudo
• Ferida que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea
• Histórico ou doença pulmonar intersticial concomitante de qualquer gravidade e/ou função pulmonar gravemente prejudicada (conforme julgado pelo investigador)
• Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti PD L2 ou com um agente direcionado a outro receptor de células T estimulador ou co-inibitório (por exemplo, CTLA-4, OX 40, CD137 )
• Recebeu radioterapia prévia dentro de 2 semanas do início do tratamento do estudo. Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonia por radiação. Uma lavagem de 1 semana é permitida para radiação paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para doenças não relacionadas ao SNC
• Tem metástases ativas conhecidas no SNC e/ou meningite carcinomatosa. Participantes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam radiologicamente estáveis, ou seja, sem evidência de progressão por pelo menos 4 semanas por repetição de imagem (observe que a repetição de imagem deve ser realizada durante a triagem do estudo), clinicamente estável e sem necessidade de tratamento com esteroides para pelo menos 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
• Tem história de pneumonite não infecciosa que necessitou de esteróides ou pneumonia atual
• História de anafilaxia associada a administração prévia de anticorpos monoclonais ou hipersensibilidade grave (≥Grau 3) aos medicamentos experimentais e/ou a qualquer um dos seus excipientes
• Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico
• Tem um histórico conhecido de TB ativa (Bacillus Tuberculosis)
• Histórico médico de transplante alogênico de células-tronco
• Dependência contínua de álcool ou drogas ou distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que possam interferir na cooperação com os requisitos do estudo
• Diagnóstico de Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) e Necrólise Epidérmica Tóxica (NET)