Pembrolizumab en MarginalzoneLymphoma A ESTUDIO MULTICÉNTRICO ABIERTO DE FASE II DE UN SOLO BRAZO

Criterios de inclusión:

Los pacientes deben tener un diagnóstico patológico comprobado de LZM, diagnosticado por un centro de patología de referencia.

Los pacientes deben cumplir con los siguientes criterios de inclusión para ser elegibles para participar en este estudio:

• CD20 positivo confirmado de novo o linfoma MALT en recaída que necesita tratamiento después de o no es elegible para terapia local (incluida cirugía, radioterapia y antibióticos, por ejemplo, para linfoma gástrico positivo para H. pylori que surge en cualquier sitio extraganglionar) O
• CD20 positivo confirmado de novo o MZL esplénico recidivante que necesita tratamiento después de o no ser elegible para la terapia local (incluida la cirugía y la terapia antiviral para el virus de la hepatitis C) O
• CD20 positivo confirmado de novo o MZL ganglionar en recaída que necesita tratamiento después de no ser elegible para terapia local (radioterapia). La necesidad de tratamiento es aplicable en el caso de síntomas B, deterioro de los recuentos de sangre periférica debido a la infiltración del linfoma en la médula ósea, agrandamiento rápido de los ganglios linfáticos o compresión de órganos vitales por enfermedad voluminosa.

Para MZL ganglionar y linfoma MALT extragástrico:

• Al menos una lesión medible bidimensionalmente (>=1,5 cm en su dimensión más grande por CT/PET-CT scan o MRI)

Para MZL esplénico (SMZL):

En pacientes con MZL esplénico, se debe observar un agrandamiento del bazo en la tomografía computarizada e infiltración de células de linfoma en la médula ósea y/o sangre periférica.

Se debe cumplir al menos uno de los siguientes criterios:

• Esplenomegalia voluminosa progresiva o dolorosa
• una de las siguientes citopenias sintomáticas/progresivas: Hb < 10 g/dL, o Recuento de plaquetas < 80.000 /µL, o neutropenia < 1000 /µL, cualquiera que sea el motivo (autoinmune o hiperesplenismo o infiltración de la médula ósea)
• pacientes esplenectomizados con recuentos de linfocitos que aumentan rápidamente, desarrollo de linfadenopatía o compromiso de sitios extraganglionares si no son elegibles para terapia local
• SMZL con infección por hepatitis C concomitante que no ha respondido o ha recaído después de interferón y/o ribavirina y/o agentes antivirales directos (los pacientes positivos para anticuerpos contra el VHC son elegibles solo si la PCR es negativa para el ARN del VHC)

Para el linfoma MALT gástrico:

Para el linfoma MALT gástrico, la evidencia clínica del MZL visto por gastroendoscopia es suficiente. No es necesario mostrar una lesión medible mediante tomografía computarizada o resonancia magnética.

La inclusión es posible para pacientes con:

• Casos negativos para H. pylori que siguen o no son elegibles para terapia local (es decir, cirugía, radioterapia o antibióticos) o después de terapia sistémica
• Enfermedad positiva para H. pylori que se mantuvo estable, progresó o recayó después de la terapia con antibióticos

Otros:

• Edad ≥ 18 años
• Esperanza de vida > 3 meses

• Cumplir con los siguientes criterios de laboratorio previos al tratamiento en la visita de selección realizada dentro de los 28 días posteriores a la inscripción en el estudio (a menos que se deba a un linfoma subyacente):

  • Recuento de plaquetas basal ≥ 75 x 109/L (si no se debe a infiltración de MO por el linfoma), recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L.
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl o ≥ 5,6 mmol/l (los criterios deben cumplirse sin dependencia de eritropoyetina y sin transfusión de glóbulos rojos concentrados (pRBC) en las últimas 2 semanas)
  • Relación normalizada internacional (INR) o tiempo de protrombina (PT): ≤ 1,5 × ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el PTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
  • Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT): ≤ 1,5 × ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
  • ASAT (SGOT): ≤ 2,5 veces el límite superior del valor normal de laboratorio institucional o ≤ 5 veces el límite superior del valor normal de laboratorio institucional en sujetos con linfoma en el hígado.
  • ALAT (SGPT): ≤ 2,5 veces el límite superior del valor normal de laboratorio institucional o ≤ 5 veces el límite superior del valor normal de laboratorio institucional en sujetos con linfoma en el hígado
  • Bilirrubina total en suero: ≤ 1,5 × LSN O bilirrubina directa ≤ LSN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 LSN (a menos que esté claramente relacionado con la enfermedad)
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN O ≥ 60 ml/min GFR o CrCl para sujetos con niveles de creatinina > 1,5 × LSN institucional
  • Anticuerpo VIH negativo
  • Los pacientes con infección por VHB oculta o previa (definida como HBsAg negativo y HBcAb total positivo) pueden incluirse si el ADN del VHB es indetectable, siempre que estén dispuestos a someterse a pruebas de ADN mensuales. Los pacientes que tienen títulos protectores de HBSAb después de la vacunación o hepatitis B previa pero curada son elegibles.
  • Los pacientes positivos para anticuerpos contra el VHC son elegibles solo si la PCR es negativa para el ARN del VHC.
  • Solo para mujeres en edad fértil: Embarazo β-HCG negativo. La β-HCG en suero u orina debe ser negativa durante la selección y en la visita de inscripción en el estudio.
• Las mujeres fértiles premenopáusicas deben estar de acuerdo en usar un método anticonceptivo altamente efectivo durante la duración de la terapia hasta 12 meses después de la última dosis de Rituximab y hasta 4 meses después de la última dosis de Pembrolizumab. Un método de control de la natalidad altamente efectivo se define como aquel que resulta en una baja tasa de fracaso (es decir, menos del 1% por año) cuando se usa consistente y correctamente, como la anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógeno y progestágeno) asociada con la inhibición de la ovulación (oral). , intravaginal o transdérmico), anticoncepción hormonal con progestágeno solo asociada con la inhibición de la ovulación (oral, inyectable o implantable), dispositivo intrauterino (DIU), sistema intrauterino de liberación de hormonas (SIU), oclusión tubárica bilateral, pareja vasectomizada o abstinencia sexual. Se requieren métodos anticonceptivos y pruebas de embarazo de acuerdo con las recomendaciones de CTFG (http://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01-About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_HMA_CTFG_Contraception.pdf)
• Los hombres deben aceptar no engendrar un hijo durante la duración de la terapia y 6 meses después, y deben aceptar aconsejar a una pareja femenina que use un método anticonceptivo altamente efectivo. De acuerdo con las recomendaciones de CTFG, los hombres deben usar condones.
• Voluntad y capacidad para cumplir con las visitas programadas, el plan de administración de medicamentos, los estudios por imágenes, las pruebas de laboratorio, otros procedimientos del estudio y las restricciones del estudio.
• Evidencia de un consentimiento informado firmado personalmente que indique que el sujeto es consciente de la naturaleza neoplásica de la enfermedad y ha sido informado de los procedimientos a seguir, la naturaleza experimental de la terapia, alternativas, beneficios potenciales, efectos secundarios posibles, riesgos potenciales y incomodidades y otros aspectos pertinentes de la participación en el estudio

Criterio de exclusión:

La presencia de cualquiera de los siguientes excluirá a un sujeto de la inscripción:

• Estado funcional ECOG ≥ 2
• Antecedentes de una neoplasia maligna, excepto por lo siguiente: carcinoma local de células basales o de células escamosas de la piel tratado adecuadamente, carcinoma de cuello uterino in situ, cáncer de vejiga superficial, cáncer de próstata asintomático sin enfermedad metastásica conocida y sin necesidad de tratamiento o que solo requiere tratamiento hormonal y con antígeno prostático específico normal durante ≥ 1 año antes de la visita de inscripción en el estudio, otra neoplasia maligna tratada con intención curativa y actualmente en remisión completa, durante ≥ 3 años
• Linfoma del sistema nervioso central, linfoma leptomeníngeo o evidencia histológica de transformación a un linfoma difuso o de alto grado de células B grandes

• Ha recibido quimioterapia previa (terapia sistémica contra el cáncer), terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al Día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o valor inicial) de AE ​​debido a una administración previa agente

  • Nota: Los sujetos con neuropatía de grado ≤ 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio
  • Nota: si un sujeto recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de las complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia
• Evidencia de infección bacteriana, fúngica o viral sistémica en curso en el momento de la visita de inscripción en el estudio
• Daño hepático inducido por fármacos en curso, hepatitis B activa crónica (VHB), hepatopatía alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica, colangitis biliar primaria, obstrucción extrahepática causada por colelitiasis, cirrosis hepática o hipertensión portal
• Tratamiento con cualquier otro agente en investigación o participación en otro ensayo clínico con un producto en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a ingresar a este estudio o dentro de 5 veces la vida media (t1/2) del producto en investigación, lo que sea más largo
• Lactancia o Embarazo
• Insuficiencia cardiaca congestiva > New York Heart Association (NYHA) clase 2
• Angina inestable (síntomas de angina en reposo), angina de nueva aparición (comenzada en los últimos 3 meses)
• Infarto de miocardio menos de 6 meses antes del inicio de la medicación del estudio
• Hipertensión arterial no controlada a pesar de manejo médico óptimo
• Enfermedad, afección médica, antecedentes quirúrgicos, hallazgos físicos, hallazgos en el electrocardiograma (ECG) o anomalías de laboratorio clínicamente significativas previas o en curso que, en opinión del investigador, podrían afectar negativamente a la seguridad del sujeto o perjudicar la evaluación de los resultados del estudio.
• Vacunación con una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores al inicio de la terapia
• Eventos trombóticos o embólicos arteriales o venosos, como accidente cerebrovascular (incluidos los ataques isquémicos transitorios), trombosis venosa profunda o embolia pulmonar en los 3 meses anteriores al inicio de la medicación del estudio
• Herida, úlcera o fractura ósea que no cicatriza
• Antecedentes o enfermedad pulmonar intersticial concurrente de cualquier gravedad y/o función pulmonar gravemente alterada (a juicio del investigador)
• Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD L2 o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulador o coinhibidor (p. ej., CTLA-4, OX 40, CD137 )
• Ha recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas del inicio del tratamiento del estudio. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un período de lavado de 1 semana para la radiación paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para enfermedades no relacionadas con el SNC
• Tiene metástasis activas conocidas del SNC y/o meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén radiológicamente estables, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas mediante imágenes repetidas (tenga en cuenta que las imágenes repetidas deben realizarse durante la selección del estudio), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides para al menos 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio
• Tiene antecedentes de neumonitis no infecciosa que requirió esteroides o neumonitis actual
• Antecedentes de anafilaxia en asociación con la administración previa de anticuerpos monoclonales o hipersensibilidad grave (≥Grado 3) a los medicamentos en investigación y/o a alguno de sus excipientes
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Tiene antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis)
• Antecedentes médicos de trasplante alogénico de células madre
• Adicción continua al alcohol o las drogas o trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del ensayo
• Diagnóstico de Síndrome de Stevens-Johnson (SJS) y Necrólisis Epidérmica Tóxica (TEN)