Avaliar a segurança e a eficácia de Ipatasertib (GDC-0068) em combinação com paclitaxel em câncer de ovário epitelial recorrente resistente à platina

Critério de inclusão:

• Fornecimento de consentimento informado assinado e datado antes de qualquer procedimento específico do estudo, amostragem e análises

  o Se um paciente se recusar a participar de qualquer pesquisa exploratória voluntária e/ou componente genético do estudo, não haverá penalidade ou perda de benefício para o paciente e ele/ela não será excluído de outros aspectos do estudo

• Ter pelo menos 18 anos no momento da assinatura do consentimento informado

• Um diagnóstico patológico (histologia ou citologia) confirmado de câncer de ovário epitelial, incluindo câncer de falópio ou câncer peritoneal primário

  o histologia serosa de baixo grau é excluída

• Evidência radiográfica de câncer de ovário epitelial recorrente (câncer de ovário, trompa de falópio ou câncer peritoneal primário) que se tornou "resistente à platina", definido como progressão da doença dentro de 6 meses a partir da última dose de quimioterapia à base de platina ou refratário à platina
• Não é candidato para cirurgia citorredutora
• Doença mensurável (pelo menos uma lesão que pode ser avaliada com precisão repetidamente por TC ou RM) conforme evidenciado na TC pré-tratamento do tórax/abdômen/pelve, RM ou PET/TC, ou doença avaliável (definida como qualquer coisa não mensurável - derrames pleurais, lesões <1cm, etc).
• Status de desempenho da Organização Mundial da Saúde (OMS) 0-1 sem deterioração nas 2 semanas anteriores e expectativa de vida mínima de 12 semanas
• Até 3 linhas de quimioterapia citotóxica prévia
• Bevacizumabe recebido anteriormente

• Não recebeu regime semanal contendo paclitaxel, EXCETO no cenário de linha de frente

  o Pacientes com reações anteriores ao paclitaxel podem ser inscritos se tiverem sido tratados novamente com sucesso com pré-medicação com esteroides no passado

• As pacientes devem usar medidas contraceptivas adequadas, não devem estar amamentando e devem ter um teste de gravidez negativo antes do início da dosagem (dentro de 7 dias) se tiverem potencial para engravidar ou devem ter evidência de não potencial para engravidar cumprindo um dos seguintes critérios: os seguintes critérios na triagem:

  • Pós-menopausa definida como idade superior a 50 anos e amenorréia por pelo menos 12 meses após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos
  • Documentação de esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral, mas não laqueadura tubária
• Para mulheres com potencial para engravidar: concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações sexuais heterossexuais) ou usar métodos contraceptivos com uma taxa de falha < 1% ao ano durante o período de tratamento e por 28 dias após a última dose do tratamento do estudo. As mulheres devem abster-se de doar óvulos durante este mesmo período.

Critério de exclusão:

• Tratamento com qualquer um dos seguintes:

  • Quaisquer agentes experimentais ou drogas do estudo de um estudo clínico anterior dentro de 28 dias da primeira dose do tratamento do estudo
  • Qualquer outra quimioterapia, imunoterapia ou agentes anticâncer dentro de 14 dias da primeira dose do tratamento do estudo
  • Inibidores ou indutores potentes ou substratos de CYP3A4 ou substratos de CYP2D6 dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo (3 semanas para Erva de São João)
  • Qualquer exposição anterior a Ipatasertib
• Cirurgia de grande porte (excluindo colocação de acesso vascular) dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo
• Radioterapia com um amplo campo de radiação dentro de 4 semanas ou radioterapia com um campo limitado de radiação para paliação dentro de 2 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo
• Com exceção da alopecia, quaisquer toxicidades não resolvidas da terapia anterior maior do que o grau 1 dos Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) no momento do início do tratamento do estudo
• Compressão da medula espinhal ou metástases cerebrais, a menos que sejam assintomáticas, tratadas e estáveis ​​e não necessitem de esteroides por pelo menos 2 semanas antes do início do tratamento do estudo
• Uso concomitante de terapia endócrina
• A julgar pelo investigador, qualquer evidência de doenças sistêmicas graves ou não controladas, incluindo diáteses hemorrágicas ativas ou infecção ativa, incluindo hepatite B, hepatite C e vírus da imunodeficiência humana (HIV). A triagem para condições crônicas não é necessária.

• Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

  • Qualquer anormalidade clinicamente importante no ritmo, QTc prolongado conhecido, condução ou morfologia do ECG em repouso, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau
  • Experiência de qualquer um dos seguintes procedimentos ou condições nos 6 meses anteriores: enxerto de revascularização do miocárdio, angioplastia, stent vascular, infarto do miocárdio, angina pectoris, insuficiência cardíaca congestiva NYHA Grau 2 ou superior
  • Hipotensão não controlada - PA sistólica <90mmHg e/ou PA diastólica <50mmHg
  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) abaixo do limite inferior do normal para o local

• Reserva inadequada de medula óssea ou função de órgão, conforme demonstrado por qualquer um dos seguintes valores laboratoriais:

  • Contagem absoluta de neutrófilos < 1,5 x 109/L
  • Contagem de plaquetas < 100 x 109/L
  • Hemoglobina < 9 g/L
  • Alanina aminotransferase > 2,5 vezes o limite superior do normal (ULN)
  • Aspartato aminotransferase > 2,5 vezes LSN
  • Bilirrubina total > 1,5 vezes LSN
  • Creatinina >1,5 vezes o LSN concomitante com depuração de creatinina < 50 ml/min (medida ou calculada pela equação de Cockcroft e Gault); a confirmação da depuração da creatinina só é necessária quando a creatinina é > 1,5 vezes o LSN
  • Proteinúria 3+ na análise dipstick ou >500mg/24 horas
  • Sódio ou potássio fora do intervalo de referência normal para o local
• Neuropatia periférica grau 2 ou superior
• Náuseas e vômitos refratários, doenças gastrointestinais crônicas, incapacidade de engolir o produto formulado ou ressecção intestinal significativa prévia que impeça a absorção adequada Ipatasertib
• História de hipersensibilidade ao Ipatasertib ou medicamentos com estrutura química ou classe semelhante ao Ipatasertib

• Anormalidades clinicamente significativas do metabolismo da glicose, definidas por qualquer um dos seguintes:

  • Diagnóstico de diabetes mellitus tipo I ou tipo II que requer insulina
  • Um valor basal de glicose em jejum de ≥ 200 mg/dL (valor de glicose em jejum a ser obtido somente se glicose não em jejum >200 mg/dL)
  • Hemoglobina glicosilada (HbA1C) >7,5%
• Derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite
• Outras neoplasias malignas nos últimos 3 anos, com exceção de carcinoma baso ou escamoso da pele adequadamente ressecado
• Sintomas pulmonares clinicamente significativos ou doença
• Julgamento do investigador de que o paciente não deve participar do estudo se for improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo