Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Ipatasertib (GDC-0068) in Kombination mit Paclitaxel bei platinresistentem rezidivierendem epithelialem Ovarialkarzinom

Einschlusskriterien:

• Bereitstellung einer unterschriebenen und datierten schriftlichen Einverständniserklärung vor studienspezifischen Verfahren, Probenahmen und Analysen

  o Lehnt ein Patient die Teilnahme an einer freiwilligen explorativen Forschung und/oder genetischen Komponente der Studie ab, entstehen dem Patienten keine Strafen oder Vorteilsverluste und er/sie wird nicht von anderen Aspekten der Studie ausgeschlossen

• Mindestens 18 Jahre alt zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung

• Eine pathologisch (Histologie oder Zytologie) bestätigte Diagnose von epithelialem Eierstockkrebs, einschließlich Eileiter- oder primärem Peritonealkrebs

  o minderwertige seröse Histologie ist ausgeschlossen

• Röntgennachweis eines rezidivierenden epithelialen Eierstockkrebses (Eierstock-, Eileiter- oder primärer Peritonealkrebs), der „platinresistent“ geworden ist, definiert als Fortschreiten der Erkrankung innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis einer platinbasierten Chemotherapie oder platinrefraktär
• Kein Kandidat für zytoreduktive Chirurgie
• Messbare Erkrankung (mindestens eine Läsion, die wiederholt durch CT oder MRT genau beurteilt werden kann), wie nachgewiesen auf Basis-CT von Brust/Bauch/Becken vor der Behandlung, MRT oder PET/CT, oder auswertbare Erkrankung (definiert als alles, was nicht messbar ist - Pleuraergüsse, Läsionen < 1 cm usw.).
• Leistungsstatus der Weltgesundheitsorganisation (WHO) 0-1 ohne Verschlechterung in den letzten 2 Wochen und einer Mindestlebenserwartung von 12 Wochen
• Bis zu 3 Linien vorheriger zytotoxischer Chemotherapie
• Zuvor Bevacizumab erhalten

• Hat kein wöchentliches Paclitaxel-haltiges Regime erhalten, AUSSER in der Front-Line-Einstellung

  o Patienten mit früheren Paclitaxel-Reaktionen können aufgenommen werden, wenn sie in der Vergangenheit erfolgreich erneut mit einer Steroid-Prämedikation behandelt wurden

• Patientinnen müssen geeignete Verhütungsmaßnahmen anwenden, dürfen nicht stillen und müssen vor Beginn der Einnahme (innerhalb von 7 Tagen) einen negativen Schwangerschaftstest haben, wenn sie gebärfähig sind, oder müssen einen Nachweis für die Nicht-Gebärfähigkeit haben, indem sie eine der folgenden Voraussetzungen erfüllen folgende Kriterien beim Screening:

  • Postmenopausal definiert als ein Alter von mehr als 50 Jahren und Amenorrhoe für mindestens 12 Monate nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen
  • Dokumentation der irreversiblen chirurgischen Sterilisation durch Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie oder bilaterale Salpingektomie, aber keine Tubenligatur
• Für Frauen im gebärfähigen Alter: Zustimmung zur Abstinenz (Unterlassung heterosexuellen Geschlechtsverkehrs) oder zur Anwendung von Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und für 28 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Frauen dürfen in diesem Zeitraum keine Eizellen spenden.

Ausschlusskriterien:

• Behandlung mit einem der folgenden:

  • Alle Prüfsubstanzen oder Studienmedikamente aus einer früheren klinischen Studie innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung
  • Jede andere Chemotherapie, Immuntherapie oder Antikrebsmittel innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung
  • Potente Inhibitoren oder Induktoren oder Substrate von CYP3A4 oder Substrate von CYP2D6 innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung (3 Wochen für Johanniskraut)
  • Jegliche frühere Exposition gegenüber Ipatasertib
• Größerer chirurgischer Eingriff (ohne Platzierung eines Gefäßzugangs) innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Strahlentherapie mit einem breiten Strahlenfeld innerhalb von 4 Wochen oder Strahlentherapie mit einem begrenzten Strahlenfeld zur Palliation innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Mit Ausnahme von Alopezie, alle ungelösten Toxizitäten aus der vorherigen Therapie, die zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung größer als Grad 1 der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) waren
• Rückenmarkskompression oder Hirnmetastasen, es sei denn, sie sind asymptomatisch, behandelt und stabil und erfordern keine Steroide für mindestens 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung
• Gleichzeitige Anwendung einer endokrinen Therapie
• Jegliche Hinweise auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen, einschließlich aktiver Blutungsdiathesen, oder aktiver Infektionen, einschließlich Hepatitis B, Hepatitis C und Human Immunodeficiency Virus (HIV), nach Einschätzung des Prüfarztes. Ein Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich.

• Eines der folgenden kardialen Kriterien:

  • Alle klinisch bedeutsamen Anomalien des Rhythmus, bekannte QTc-Verlängerung, Leitung oder Morphologie des Ruhe-EKGs, kompletter Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades
  • Erfahrung mit einem der folgenden Verfahren oder Zustände in den vorangegangenen 6 Monaten: Koronararterien-Bypass-Transplantation, Angioplastie, Gefäßstent, Myokardinfarkt, Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz NYHA Grad 2 oder höher
  • Unkontrollierte Hypotonie – Systolischer Blutdruck < 90 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck < 50 mmHg
  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) unterhalb der Untergrenze des Normalwerts für die Stelle

• Unzureichende Knochenmarkreserve oder Organfunktion, nachgewiesen durch einen der folgenden Laborwerte:

  • Absolute Neutrophilenzahl < 1,5 x 109/l
  • Thrombozytenzahl < 100 x 109/l
  • Hämoglobin < 9 g/L
  • Alanin-Aminotransferase > 2,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • Aspartat-Aminotransferase > 2,5-fache ULN
  • Gesamtbilirubin > 1,5 mal ULN
  • Kreatinin > 1,5-facher ULN gleichzeitig mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min (gemessen oder berechnet nach Cockcroft- und Gault-Gleichung); Eine Bestätigung der Kreatinin-Clearance ist nur erforderlich, wenn das Kreatinin > 1,5-mal ULN ist
  • Proteinurie 3+ bei Teststreifenanalyse oder >500 mg/24 Stunden
  • Natrium oder Kalium außerhalb des normalen Referenzbereichs für den Standort
• Periphere Neuropathie Grad 2 oder höher
• Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen, Unfähigkeit, das formulierte Produkt zu schlucken, oder vorherige signifikante Darmresektion, die eine ausreichende Resorption von Ipatasertib ausschließen würde
• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen Ipatasertib oder Arzneimittel mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie Ipatasertib

• Klinisch signifikante Anomalien des Glukosestoffwechsels, wie durch eine der folgenden Definitionen definiert:

  • Diagnose eines insulinpflichtigen Diabetes mellitus Typ I oder Typ II
  • Ein Nüchtern-Glukosewert von ≥ 200 mg/dL (Nüchtern-Glukosewert ist nur zu erhalten, wenn Nicht-Nüchtern-Glukosewert > 200 mg/dL)
  • Glykosyliertes Hämoglobin (HbA1C) >7,5 %
• Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites
• Andere maligne Erkrankungen innerhalb der letzten 3 Jahre, mit Ausnahme von adäquat reseziertem Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut
• Klinisch signifikante pulmonale Symptome oder Erkrankungen
• Beurteilung des Prüfarztes, dass der Patient nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn es unwahrscheinlich ist, dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält