Valutare la sicurezza e l'efficacia di ipatasertib (GDC-0068) in combinazione con paclitaxel nel carcinoma ovarico epiteliale ricorrente resistente al platino

Criterio di inclusione:

• Fornitura di consenso informato scritto firmato e datato prima di qualsiasi procedura, campionamento e analisi specifici dello studio

  o Se un paziente rifiuta di partecipare a qualsiasi ricerca esplorativa volontaria e/o componente genetica dello studio, non ci sarà alcuna sanzione o perdita di beneficio per il paziente e non sarà escluso da altri aspetti dello studio

• Età minima 18 anni al momento della firma del consenso informato

• Una diagnosi patologica (istologica o citologica) confermata di carcinoma ovarico epiteliale, compreso il carcinoma peritoneale primario o di Falloppio

  o è esclusa l'istologia sierosa di basso grado

• Evidenza radiografica di carcinoma ovarico epiteliale ricorrente (ovaio, tube di Falloppio o carcinoma peritoneale primario) che è diventato "resistente al platino", definito come progressione della malattia entro 6 mesi dall'ultima dose di chemioterapia a base di platino o refrattario al platino
• Non è un candidato per la chirurgia citoriduttiva
• Malattia misurabile (almeno una lesione che può essere accuratamente valutata ripetutamente mediante TC o RM) come evidenziato dalla TC basale pre-trattamento di torace/addome/bacino, RM o PET/TC, o malattia valutabile (definita come qualsiasi cosa non misurabile - versamenti pleurici, lesioni < 1 cm, ecc.).
• Performance status dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) 0-1 senza deterioramento nelle 2 settimane precedenti e aspettativa di vita minima di 12 settimane
• Fino a 3 linee di precedente chemioterapia citotossica
• Ricevuto in precedenza bevacizumab

• Non ha ricevuto un regime settimanale contenente paclitaxel, TRANNE nel contesto di prima linea

  o I pazienti con precedenti reazioni al paclitaxel possono essere arruolati se in passato sono stati nuovamente trattati con successo con premedicazione steroidea

• Le pazienti devono usare adeguate misure contraccettive, non devono allattare e devono avere un test di gravidanza negativo prima dell'inizio della somministrazione (entro 7 giorni) se potenzialmente fertili o devono avere evidenza di non potenziale fertile soddisfacendo uno dei i seguenti criteri allo screening:

  • Post-menopausa definita come età superiore a 50 anni e amenorrea da almeno 12 mesi dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni
  • Documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale ma non legatura delle tube
• Per le donne in età fertile: consenso a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare metodi contraccettivi con un tasso di fallimento <1% all'anno durante il periodo di trattamento e per 28 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Le donne devono astenersi dal donare ovuli durante questo stesso periodo.

Criteri di esclusione:

• Trattamento con uno dei seguenti:

  • Eventuali agenti sperimentali o farmaci in studio da uno studio clinico precedente entro 28 giorni dalla prima dose del trattamento in studio
  • Qualsiasi altra chemioterapia, immunoterapia o agenti antitumorali entro 14 giorni dalla prima dose del trattamento in studio
  • Potenti inibitori o induttori o substrati del CYP3A4 o substrati del CYP2D6 entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio (3 settimane per l'erba di San Giovanni)
  • Qualsiasi precedente esposizione a Ipatasertib
• Chirurgia maggiore (escluso il posizionamento dell'accesso vascolare) entro 4 settimane dalla prima dose del trattamento in studio
• Radioterapia con un ampio campo di radiazioni entro 4 settimane o radioterapia con un campo limitato di radiazioni per palliazione entro 2 settimane dalla prima dose del trattamento in studio
• Ad eccezione dell'alopecia, qualsiasi tossicità irrisolta derivante da una terapia precedente superiore al grado 1 dei criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (CTCAE) al momento dell'inizio del trattamento in studio
• Compressione del midollo spinale o metastasi cerebrali a meno che non siano asintomatici, trattati e stabili e non richiedano steroidi per almeno 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio
• Uso concomitante di terapia endocrina
• A giudizio dello sperimentatore, qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o incontrollate, comprese diatesi emorragiche attive o infezione attiva tra cui epatite B, epatite C e virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Lo screening per le condizioni croniche non è richiesto.

• Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

  • Qualsiasi anomalia clinicamente importante del ritmo, QTc prolungato noto, conduzione o morfologia dell'ECG a riposo, blocco completo di branca sinistra, blocco cardiaco di terzo grado
  • Esperienza di una qualsiasi delle seguenti procedure o condizioni nei 6 mesi precedenti: innesto di bypass coronarico, angioplastica, stent vascolare, infarto del miocardio, angina pectoris, insufficienza cardiaca congestizia di grado NYHA 2 o superiore
  • Ipotensione incontrollata - PA sistolica <90 mmHg e/o PA diastolica <50 mmHg
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) al di sotto del limite inferiore della norma per il sito

• Inadeguata riserva di midollo osseo o funzione d'organo come dimostrato da uno qualsiasi dei seguenti valori di laboratorio:

  • Conta assoluta dei neutrofili < 1,5 x 109/L
  • Conta piastrinica < 100 x 109/L
  • Emoglobina < 9 g/L
  • Alanina aminotransferasi > 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
  • Aspartato aminotransferasi > 2,5 volte ULN
  • Bilirubina totale > 1,5 volte ULN
  • Creatinina > 1,5 volte ULN in concomitanza con clearance della creatinina < 50 ml/min (misurata o calcolata mediante l'equazione di Cockcroft e Gault); la conferma della clearance della creatinina è richiesta solo quando la creatinina è > 1,5 volte l'ULN
  • Proteinuria 3+ all'analisi con dipstick o >500 mg/24 ore
  • Sodio o potassio al di fuori del normale intervallo di riferimento per il sito
• Neuropatia periferica di grado 2 o superiore
• Nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche, incapacità di deglutire il prodotto formulato o precedente significativa resezione intestinale che precluderebbe un adeguato assorbimento Ipatasertib
• Storia di ipersensibilità a Ipatasertib o farmaci con struttura chimica o classe simile a Ipatasertib

• Anomalie clinicamente significative del metabolismo del glucosio come definite da uno qualsiasi dei seguenti:

  • Diagnosi di diabete mellito di tipo I o di tipo II che richiede insulina
  • Un valore basale della glicemia a digiuno ≥ 200 mg/dL (valore della glicemia a digiuno da ottenere solo se glicemia non a digiuno >200 mg/dL)
  • Emoglobina glicosilata (HbA1C) >7,5%
• Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite
• Altri tumori maligni negli ultimi 3 anni, ad eccezione del carcinoma basale o squamoso della pelle adeguatamente resecato
• Sintomi o malattie polmonari clinicamente significativi
• Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio