Um estudo em pacientes com câncer de mama avançado

Critério de inclusão:

1. Todas as 3 partes do estudo:

   • Masculino ou feminino, Idade 18 anos ou mais
   • Diagnosticado histológica ou citologicamente com adenocarcinoma ER+/HER2- do câncer de mama com evidência de doença metastática/recorrente locorregional/doença avançada irressecável não passível de tratamento com intenção curativa
   • Documentação de status ER-positivo, HER2-negativo determinado com base em uma biópsia realizada no momento ou após o diagnóstico de recorrência local ou metastática, utilizando um ensaio consistente com os padrões locais
   • Não mais de 3 esquemas quimioterápicos anteriores
   • Status de desempenho ECOG 0-1.
   • Resolução de todos os eventos adversos da terapia anterior ou procedimentos cirúrgicos para CTCAE do National Cancer Institute (NCI) v 5.0 Grau ≤1 (exceto alopecia)
   • Órgãos adequados e função do sistema imunológico conforme indicado por valores laboratoriais
   • Pacientes com potencial para engravidar devem praticar um método aceitável de controle de natalidade, conforme julgado pelo Investigador
   • Sujeitos do sexo feminino devem ser não lactantes e não amamentar
   • Indivíduos do sexo masculino não devem ser pais de uma criança e devem praticar um método aceitável de medidas de controle de natalidade Dispostos e disponíveis para participar de todo o estudo
   • Disposto e capaz de cumprir os requisitos do protocolo

2. Para as Partes 1 e 2:

   • O paciente deve ter doença avaliável (de acordo com RECIST 1.1).
   • Progressão documentada da doença ou resistência a pelo menos 1 terapia endócrina anterior (com ou sem terapia CDK 4/6).

3. Para a Parte 3

   • O paciente deve ter lesões mensuráveis ​​(de acordo com RECIST 1.1)
   • Parte 3a: pacientes HR+ve, HER2- MBC com mutações ESR1, resistência a pelo menos uma terapia priroendócrina
   • Parte 3b: Pacientes HR+ve HER2- MBC resistentes a pelo menos uma terapia priroendócrina
   • Parte 3c: Pacientes HR+ve HER2- MBC resistentes a pelo menos uma terapia priroendócrina, progressão da doença com Fulvestrant e CDK4/6i
   • Parte 3d: Metástases cerebrais secundárias ao câncer de mama ER+ve HER-ve:

Lesão cerebral mensurável (≥ 1) de acordo com os critérios RANO-BM, tratamento sem tratamento prévio/tratado-estável/sem necessidade de terapia local imediata conhecida/suspeita de doença leptomeníngea em dose de corticosteróide estável por 7 dias antes da triagem

Critério de exclusão:

1. Todas as 3 partes do estudo

   • Cirurgia de grande porte <4 semanas de C1D1
   • Evidência de disfunção orgânica ou reserva inadequada de medula óssea ou quaisquer achados clinicamente significativos
   • Pacientes com crise visceral ou crise visceral iminente e doença de progressão rápida
   • Testes de sorologia +ve para HIV, HCV, HBsAg
   • Incapacidade de engolir medicação oral
   • H/o qualquer alergia/hipersensibilidade/idiossincrasia relevante a medicamentos/ quimicamente relacionados ao medicamento em estudo ou seus excipientes
   • Recebeu um IMP dentro de 30 dias/5 meia-vida para C1D1
   • Tratamento prévio com outros SERDs orais
   • Uso de medicação concomitante que possa influenciar razoavelmente os resultados ou a interpretação do estudo
   • Requer tratamento anticancerígeno sistêmico concomitante a qualquer momento durante o período de tratamento do estudo
   • História conhecida ou suspeita de abuso significativo de drogas/álcool, conforme julgado pelo investigador
   • História conhecida ou suspeita de ingestão excessiva de álcool nos 12 meses anteriores à entrada no estudo
   • Síndrome de má absorção/DII/outra doença que afetaria a absorção oral do medicamento em estudo
   • Doença intercorrente não controlada que limitaria a conformidade com os requisitos do estudo / teria impacto nos desfechos / segurança
   • ≤ 6 meses H/o IM/angina instável, disritmia cardíaca em curso > G2, QTcF prolongado/FA não controlada, enxerto de revascularização do miocárdio/periférica, IC NYHA_Classe II ou superior e AVC (+TIA)
   • H/o Neoplasia intraepitelial endometrial, outra malignidade < 5 anos antes da inscrição
   • Metástases ativas não controladas ou sintomáticas conhecidas do Sistema Nervoso Central (SNC), ou doença leptomeníngea indicada por sintomas clínicos (não aplicável à Parte 3d), meningite carcinomatosa, edema cerebral e/ou crescimento progressivo ou metástases linfangíticas pulmonares.
   • Sangramento vaginal anormal atual ou distúrbios endometriais sintomáticos.
2. Para a Parte 2: Uso de outros ET que bloqueiam o receptor de estrogênio: pelo menos 8 semanas antes da inscrição (28 semanas para fulvestrant) Para a Parte 2: Metástases apenas no fígado (não são avaliáveis ​​por imagem FES-PET/CT)
3. Para a Parte 3: Qualquer lesão cerebral que requeira terapia local imediata (que inclui, entre outros, WBRT, SRS ou ressecção cirúrgica, para tratamento de metástases cerebrais) Requer aumento da dose de corticosteroides para controle de sintomas do SNC devido a metástases cerebrais Insatisfatória controladas (> 2 por mês) crises parciais generalizadas ou complexas Quem está tomando drogas antiepilépticas indutoras enzimáticas concomitantemente (EIAED) Quem tem evidência de hemorragia intracraniana significativa (ou seja, sintomática) Contra-indicações para avaliações repetidas de RM