Darolutamida + terapia de privação de andrógenos (ADT) comparada com ADT sozinha, para homens chineses com alto risco, câncer de próstata não metastático

Critério de inclusão:

• O participante deve ter ≥18 anos de idade, inclusive, no momento da assinatura do consentimento informado.
• Adenocarcinoma de próstata confirmado histológica ou citologicamente sem diferenciação neuroendócrina ou características de pequenas células.

• Resistência à castração, demonstrada por:

  • um mínimo de 3 valores crescentes de PSA enquanto o participante estiver em ADT contínuo (iniciado pelo menos 4 semanas antes da medição do PSA ou PSA medido pelo menos 4 semanas após a orquiectomia bilateral) e
  • o intervalo entre cada medição de PSA deve ser ≥1 semana, e
  • o valor de PSA na triagem deve ser ≥1 ng/mL (1 μg/L). (Para confirmar este critério de elegibilidade, é aceitável que 2 das 3 medições de PSA sejam feitas durante o período de triagem de 28 dias (após o participante ter assinado o consentimento), desde que as medições tenham ≥1 semana de intervalo. Nesse caso, o último valor de PSA deve ser registrado como valor de triagem.)
• Nível castrado de testosterona sérica (< 1,7 nmol/l [50 ng/dl]) em tratamento com agonista ou antagonista de GnRH ou após orquiectomia bilateral. Os participantes que não foram submetidos à orquiectomia bilateral devem continuar a terapia com GnRH durante o estudo.
• Tempo de duplicação do antígeno prostático específico (PSADT) de ≤ 10 meses.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.
• Contagens de sangue na triagem: hemoglobina ≥ 9,0 g/dl, contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1500/μl (1,5x109/l), contagem de plaquetas ≥ 100.000/μl (100x109/l) (o participante não deve ter recebido nenhum fator de crescimento ou transfusão de sangue dentro 7 dias do laboratório de hematologia obtido na triagem).
• Valores de triagem de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤2,5 x limite superior do normal (LSN), bilirrubina total (TBL) ≤1,5 ​​x LSN (exceto participantes com diagnóstico de doença de Gilbert), creatinina ≤2,0 x ULN.
• Masculino: Os participantes sexualmente ativos, a menos que sejam cirurgicamente estéreis, devem concordar em usar preservativos como método de barreira eficaz e abster-se de doar esperma durante o tratamento do estudo e por 1 semana após o término do tratamento do estudo. O uso de contraceptivos por homens deve ser consistente com os regulamentos locais relativos aos métodos de contracepção para aqueles que participam de estudos clínicos.

Critério de exclusão:

• Histórico de doença metastática a qualquer momento ou presença de metástases detectáveis ​​avaliadas pelo investigador dentro de 42 dias antes do início do tratamento do estudo. A presença de linfonodos pélvicos < 1,5 cm no eixo curto abaixo da bifurcação aórtica é permitida.
• Doença local-regional sintomática que requer intervenção médica, incluindo obstrução urinária moderada/grave ou hidronefrose devido a câncer de próstata.
• Toxicidades agudas de tratamentos e procedimentos anteriores não resolvidos para ≤ CTCAE v5.0 grau 1 ou linha de base antes da randomização.
• Doença concomitante grave ou não controlada, infecção ou comorbidade que, na opinião do investigador, tornaria o participante inadequado para inscrição.
• Hipersensibilidade conhecida ao tratamento do estudo ou a qualquer um de seus ingredientes.
• Cirurgia de grande porte 28 dias antes da randomização.
• Qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes da randomização: acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, angina pectoris grave/instável, enxerto de revascularização do miocárdio/artéria periférica; insuficiência cardíaca congestiva Classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA).
• Hipertensão não controlada indicada por pressão arterial sistólica (PA) ≥ 160 mmHg ou PA diastólica ≥ 100 mmHg, apesar do tratamento médico na triagem.
• Malignidade prévia. Carcinoma basocelular ou espinocelular adequadamente tratado da pele ou câncer superficial da bexiga que não se espalhou para trás da camada de tecido conjuntivo (ou seja, pTis, pTa e pT1) é permitido, bem como qualquer outro câncer para o qual o tratamento foi concluído há ≥ 5 anos e do qual o participante está livre de doença.
• Distúrbio gastrointestinal ou procedimento que espera interferir significativamente na absorção do tratamento do estudo.
• Hepatite viral ativa, infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) com carga viral detectável ou doença hepática crônica com necessidade de tratamento.
• Qualquer condição que, na opinião do investigador, prejudique a capacidade dos participantes de cumprir os procedimentos do estudo.
• Incapaz de engolir os medicamentos do estudo e/ou cumprir os requisitos do estudo.

• Tratamento prévio com:

  • inibidores de AR de segunda geração, como enzalutamida, apalutamida, darolutamida, outros inibidores de AR em investigação
  • Inibidor da enzima CYP17, como acetato de abiraterona, TAK-700 ou
  • cetoconazol oral por mais de 28 dias (uso contínuo).
• Uso de estrogênios ou inibidores da 5-α redutase (finasterida, dutasterida) dentro de 28 dias antes da randomização e inibidores de AR (bicalutamida, flutamida, nilutamida, acetato de ciproterona) pelo menos 28 dias antes da triagem.
• Quimioterapia ou imunoterapia prévia para câncer de próstata, exceto tratamento adjuvante/neoadjuvante concluído > 2 anos antes da randomização.
• Uso de corticosteroide sistêmico com dose superior ao equivalente a 10 mg de prednisona/dia nos 28 dias anteriores à randomização.
• Radioterapia (radioterapia de feixe externo [EBRT], braquiterapia ou radiofármacos) dentro de 12 semanas antes da randomização.
• Tratamento com uma terapia direcionada aos osteoclastos (bifosfonato ou denosumabe) para prevenir eventos relacionados ao esqueleto dentro de 12 semanas antes da randomização. Os participantes que recebem terapia direcionada a osteoclastos para prevenir a perda óssea em uma dose e esquema indicados para osteoporose podem continuar o tratamento na mesma dose e esquema.
• Tratamento com qualquer medicamento experimental dentro de 28 dias antes da randomização.
• Tratamento com qualquer medicamento experimental ou Medicação Tradicional Chinesa (MTC) que seja aprovado como tratamento contra o câncer, dentro de 28 dias antes da randomização.