Avaliação da eficácia de trifluridina/tipiracil mais um anticorpo humano verdadeiro anti-IL-1α versus trifluridina/tipiracil mais placebo em pacientes com câncer colorretal metastático após falha de oxaliplatina, irinotecano, fluoropirimidina (TASKIN)

Critério de inclusão:

• Homem ou mulher que deve ter assinado um consentimento informado por escrito antes de qualquer procedimento específico do estudo
• Idade ≥ 18 anos na randomização
• Paciente com câncer colorretal metastático comprovado histologicamente, previamente tratado para doença metastática por tratamento quimioterápico incluindo oxaliplatina, irinotecano, fluoropirimidina, antiangiogênico (anti-VEGF: bevacizumabe ou aflibercept) e anti-EGFR (cetuximabe ou panitumumabe), se indicado (tumor MSI pode ser incluído se previamente pré-tratado com terapia anti PD1/PDL1)
• Ter um status de desempenho de 0 ou 1 de acordo com o Grupo Cooperativo de Oncologia da Páscoa da OMS (ECOG)
• Conhecimento de RAS, BRAF, status de microssatélites
• Avaliação tumoral basal (tomografia computadorizada toraco-abdomino-pélvica) realizada dentro de 21 dias antes da randomização com pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os critérios RECIST 1.1.
• Paciente disposto e capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo: visitas e exames agendados, visitas durante o acompanhamento e adesão ao tratamento.
• Função hepática, renal e da medula óssea adequada dentro dos seguintes limites:
• Bilirrubina total ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN) (a menos que síndrome de Gilbert documentada);
• ASAT e ALAT ≤ 5 vezes LSN;
• Depuração de creatinina medida (Cockcroft e Gault) > 30 ml/min
• Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) > 1,5. 109/L;
• Contagem de plaquetas ≥ 150,109/L;
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL (pacientes podem ser incluídos mesmo que tenham recebido transfusão)
• Albuminemia ≥ 30 g/L;
• Sorologias negativas para hepatite B, C e HIV ou ausência de hepatite B ou C ativa
• Proteína de ureia, tira reagente de urina deve ser inferior a 2 crossese ou <1g/kg
• Disponibilidade de material tumoral com data inferior a 2 anos em quantidade suficiente (15 a 20 lâminas)
• O paciente deve estar filiado a um seguro social de saúde
• Evidência de estado pós-menopausa ou teste de gravidez urinário ou sérico negativo para pacientes do sexo feminino na pré-menopausa (urina dentro de 72 horas ou gravidez sérica dentro de 14 dias antes da inclusão).
• Mulheres com potencial para engravidar dispostas a utilizar métodos contracetivos adequados (incluindo a utilização de um método contracetivo mecânico em caso de tratamento contracetivo hormonal) durante o período de tratamento e 6 meses após o final do tratamento.
• Pacientes do sexo masculino com parceira com potencial para engravidar devem usar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento e por até 6 meses após a interrupção do tratamento.
• ECG normal ou ECG sem achados clinicamente significativos com QTc < 470 ms.

Critério de exclusão:

• Outras malignidades concomitantes nos últimos 3 anos, exceto carcinoma in situ de biópsia em cone tratado adequadamente do colo do útero, carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular da pele ou câncer de próstata de baixo risco. Pacientes que tiveram terapia potencialmente curativa para uma malignidade anterior são elegíveis, desde que não haja evidência de doença por ≥ 5 anos e o risco de recorrência seja considerado baixo.
• Metástases cerebrais sintomáticas
• Prognóstico estimado <3 meses.
• Status mutacional BRAF mutante
• Participação em andamento, ou nos 30 dias anteriores ao primeiro dia programado de dosagem neste estudo, em outro ensaio terapêutico com uma molécula experimental ou dentro de um intervalo de tempo inferior a pelo menos 5 meias-vidas do agente sob investigação, o que for mais longo.
• Doença grave desequilibrada, infecção subjacente que pode impedir o paciente de receber tratamento. Pacientes com uma reação adversa não hematológica de Grau 3 ou 4 clinicamente importante e não resolvida relacionada a terapias anteriores. Também participante com qualquer anemia, neutropenia ou trombocitopenia de Grau 3 ou 4 conhecida devido a quimioterapia anterior que persistiu > 4 semanas e estava relacionada ao tratamento mais recente.
• Obstrução ou subobstrução intestinal ou história de doença inflamatória intestinal ou distúrbio intestinal significativo
• História de doença autoimune ou inflamatória ou doença pulmonar intersticial.
• Paciente com galactosemia congênita, deficiência total de lactase (intolerância à lactose) ou síndrome de má absorção de glicose-galactose
• Eventos tromboembólicos arteriais graves menos de 6 meses antes da randomização
• Insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA), arritmias ventriculares ou pressão arterial não controlada (definida como ≥ 160/100 mm Hg)
• Diminuição clinicamente significativa no status de desempenho (registros médicos) dentro de 2 semanas após a administração pretendida da primeira dose.
• -Contraindicação para receber tratamento com trifluridina/tipiracil ou anti-IL-1α (anticorpo XB2001 True Human)
• Tratamento sistêmico concomitante com imunoterapia, imunossupressores, corticoterapia ≥ 10 mg equivalente de prednisona/prednisolona ou terapia hormonal: corticoterapia administrada cronicamente, tratamento imunossupressor, bioterapia administrada como parte do tratamento de uma doença inflamatória (anti-TNF, anti-IL6, anti -IL1, anti PD-1, anti EGFR etc.) e vacinas de vírus vivos administradas até 14 dias antes da primeira dose programada de administração do tratamento.
• Gravidez atual (teste de gravidez obrigatório no início do estudo para mulheres com potencial para engravidar) ou amamentação.
• Paciente com qualquer problema psiquiátrico, psicológico, sociológico, geográfico ou outra doença, distúrbio ou condição concomitante grave que potencialmente comprometa a compreensão das informações, a segurança do paciente, a interpretação dos resultados do estudo ou a condução do estudo, conformidade com o estudo protocolo e cronograma de acompanhamento.
• Paciente privado de liberdade ou sob tutela, curatela ou salvaguarda da justiça.
• História conhecida ou suspeita de imunossupressão, incluindo história de infecções oportunistas invasivas (por exemplo, tuberculose, histoplasmose, listeriose, coccidioidomicose, pneumocistose, aspergilose) apesar da resolução da infecção. Presença ou suspeita de infecções bacterianas, fúngicas ou virais ativas, ou febre não controlada.
• Cirurgia de grande porte 2 semanas antes da randomização ou feridas operatórias não cicatrizadas.