Évaluation de l'efficacité de la trifluridine/Tipiracil plus un véritable anticorps humain anti-IL-1α par rapport à la trifluridine/Tipiracil plus placebo chez les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique après échec de l'oxaliplatine, de l'irinotécan et de la fluoropyrimidine (TASKIN)

Critère d'intégration:

• Homme ou femme qui doit avoir signé un consentement éclairé écrit avant toute procédure spécifique à l'étude
• Âgé de ≥ 18 ans au moment de la randomisation
• Patient atteint d'un cancer colorectal métastatique prouvé histologiquement préalablement traité pour une maladie métastatique par chimiothérapie incluant oxaliplatine, irinotécan, fluoropyrimidine, antiangiogénique (anti-VEGF : bevacizumab ou aflibercept) et anti-EGFR (cétuximab ou panitumumab) si indiqué (une tumeur MSI pourrait être incluse si préalablement prétraité par une thérapie anti PD1/PDL1)
• Avoir un indice de performance de 0 ou 1 selon l'OMS Easter Cooperative Oncology Group (ECOG)
• Connaissance du statut RAS, BRAF, Microsatellite
• Évaluation tumorale de base (tomodensitométrie thoraco-abdomino-pelvienne) réalisée dans les 21 jours précédant la randomisation avec au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST 1.1.
• Patient disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris : les visites et examens programmés, les visites pendant le suivi et l'observance du traitement.
• Fonction hépatique, rénale et médullaire adéquate dans les limites suivantes :
• Bilirubine totale ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) (sauf syndrome de Gilbert documenté) ;
• ASAT et ALAT ≤ 5 fois LSN ;
• Clairance de la créatinine mesurée (Cockcroft et Gault) > 30 ml/min
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1,5. 109/L ;
• Numération plaquettaire ≥ 150, 109/L ;
• Hémoglobine ≥ 9 g/dL (les patients peuvent être inclus même s'ils ont été transfusés)
• Albuminémie ≥ 30 g/L ;
• Sérologies Hépatite B, C et VIH négatives, ou absence d'hépatite B ou C active
• Protéine d'urée, la bandelette urinaire doit être inférieure à 2 crossese ou <1 g/kg
• Disponibilité de matériel tumoral datant de moins de 2 ans en quantité suffisante (15 à 20 avec lames)
• Le patient doit être affilié à une assurance maladie sociale
• Preuve de l'état post-ménopausique ou test de grossesse urinaire ou sérique négatif pour les patientes préménopausées (urine dans les 72 heures ou grossesse sérique dans les 14 jours précédant l'inclusion).
• Femmes en âge de procréer souhaitant utiliser une méthode de contraception adéquate (y compris l'utilisation d'une méthode mécanique de contraception en cas de traitement contraceptif hormonal) pendant la période de traitement et 6 mois après la fin du traitement.
• Les patients de sexe masculin ayant un partenaire en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement.
• ECG normal ou ECG sans résultats cliniquement significatifs avec QTc < 470 ms.

Critère d'exclusion:

• Autres tumeurs malignes concomitantes au cours des 3 dernières années, à l'exception du carcinome in situ du col de l'utérus, du carcinome basocellulaire, du carcinome épidermoïde de la peau ou du cancer de la prostate à faible risque. Les patients qui ont suivi un traitement potentiellement curatif pour une tumeur maligne antérieure sont éligibles à condition qu'il n'y ait eu aucun signe de maladie depuis ≥ 5 ans et que le risque de récidive soit considéré comme faible.
• Métastases cérébrales symptomatiques
• Pronostic estimé <3 mois.
• Statut mutationnel Mutant BRAF
• Participation en cours, ou dans les 30 jours précédant le premier jour d'administration prévu dans cette étude, à un autre essai thérapeutique avec une molécule expérimentale ou dans un intervalle de temps inférieur à au moins 5 demi-vies de l'agent expérimental, selon la période la plus longue.
• Maladie grave et déséquilibrée, infection sous-jacente pouvant empêcher le patient de recevoir un traitement. Patients présentant un effet indésirable non hématologique de grade 3 ou 4 cliniquement important et non résolu lié à des traitements antérieurs. Également participant présentant une anémie, une neutropénie ou une thrombocytopénie connue de grade 3 ou 4 due à une chimiothérapie antérieure qui a persisté > 4 semaines et était liée au traitement le plus récent.
• Occlusion ou sous-obstruction intestinale ou antécédents de maladie inflammatoire de l'intestin ou de troubles gastro-intestinaux importants
• Antécédents de maladie auto-immune ou inflammatoire ou de maladie pulmonaire interstitielle.
• Patient présentant une galactosémie congénitale, un déficit total en lactase (intolérance au lactose) ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose
• Événements thromboemboliques artériels graves survenus moins de 6 mois avant la randomisation
• Insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA), arythmies ventriculaires ou tension artérielle incontrôlée (définie comme ≥ 160/100 mm Hg)
• Diminution cliniquement significative de l'état de performance (dossier médical) dans les 2 semaines suivant l'administration prévue de la première dose.
• -Contre-indication à recevoir un traitement par trifluridine/tipiracil ou un anti-IL-1α (anticorps XB2001 True Human)
• Traitement systémique concomitant avec une immunothérapie, des immunosuppresseurs, une corticothérapie ≥ 10 mg équivalent prednisone/prednisolone ou une hormonothérapie : corticothérapie administrée de manière chronique, traitement immunosuppresseur, biothérapie administrée dans le cadre de la prise en charge d'une maladie inflammatoire (anti-TNF, anti-IL6, anti -IL1, anti PD-1, anti EGFR etc.) et vaccins à virus vivants administrés jusqu'à 14 jours avant la première dose programmée d'administration du traitement.
• Grossesse en cours (test de grossesse obligatoire au départ pour les femmes en âge de procréer) ou allaitement.
• Patient présentant un problème psychiatrique, psychologique, sociologique, géographique ou une autre maladie, trouble ou condition grave concomitante pouvant compromettre la compréhension de l'information, la sécurité du patient, l'interprétation des résultats de l'étude ou la conduite de l'étude, le respect de l'étude. protocole et calendrier de suivi.
• Patient privé de liberté ou sous tutelle, curatelle ou sauvegarde de justice.
• Antécédents connus ou suspectés d'immunosuppression, y compris des antécédents d'infections opportunistes invasives (par exemple tuberculose, histoplasmose, listériose, coccidioïdomycose, pneumocystose, aspergillose) malgré la résolution de l'infection. Présence ou suspicion d'infections bactériennes, fongiques ou virales actives, ou fièvre incontrôlée.
• Chirurgie majeure dans les 2 semaines précédant la randomisation ou blessure chirurgicale non cicatrisée.