Evaluering av effekten av trifluridin/tipiracil pluss et anti-IL-1α ekte humant antistoff versus trifluridin/tipiracil pluss placebo hos pasienter med metastatisk kolorektal kreft etter svikt i oksaliplatin, irinotekan, fluorpyrimidin (TASKIN)

Inklusjonskriterier:

• Mann eller kvinne som må ha signert et skriftlig informert samtykke før noen studiespesifikke prosedyrer
• Alder ≥ 18 år ved randomisering
• Pasient med histologisk bevist metastatisk kolorektal kreft tidligere behandlet for metastatisk sykdom ved kjemoterapibehandling inkludert oksaliplatin, irinotekan, fluoropyrimidin, antiangiogene (anti-VEGF: bevacizumab eller aflibercept) og anti-EGFR (cetuximab eller panitumumab) hvis det er indisert (MSI-svulst) tidligere forbehandlet med anti-PD1/PDL1-behandling)
• Ha en ytelsesstatus på 0 eller 1 i henhold til WHO Easter Cooperative Oncology Group (ECOG)
• Kunnskap om RAS, BRAF, Microsatelite status
• Baseline tumoral evaluering (thoraco-abdomino-bekken computertomografi) utført innen 21 dager før randomisering med minst én målbar lesjon i henhold til RECIST 1.1-kriterier.
• Pasienten er villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert: planlagte besøk og undersøkelser, besøk under oppfølgingen og behandlingsoverholdelse.
• Tilstrekkelig lever-, nyre- og benmargfunksjon innenfor følgende grenser:
• Totalt bilirubin ≤ 1,5 ganger øvre normalgrense (ULN) (med mindre Gilberts syndrom er dokumentert);
• ASAT et ALAT ≤ 5 ganger ULN;
• Målt kreatininclearance (Cockcroft og Gault) > 30 ml/min
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) > 1,5. 109/L;
• Blodplateantall ≥ 150. 109 / L;
• Hemoglobin ≥ 9 g/dL (pasienter kan inkluderes selv om de har fått transfusjon)
• Albuminemi ≥ 30 g/l;
• Negativ hepatitt B-, C- og HIV-serologi, eller fravær av aktiv B- eller C-hepatitt
• Ureaprotein, urinpeilepinne bør være mindre enn 2 kryss eller <1g/kg
• Tilgjengelighet av tumormateriale datert mindre enn 2 år med tilstrekkelig mengde (15 til 20 lysbilder)
• Pasienten må være tilknyttet en sosial helseforsikring
• Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvinnelige premenopausale pasienter (urin innen 72 timer eller serumgraviditet innen 14 dager før inkludering).
• Kvinner i fertil alder som er villige til å bruke adekvat prevensjonsmetode (inkludert bruk av en mekanisk prevensjonsmetode ved hormonell prevensjonsbehandling) i løpet av behandlingsperioden og 6 måneder etter avsluttet behandling.
• Mannlige pasienter med en partner i fertil alder bør bruke effektiv prevensjon under behandlingen og i opptil 6 måneder etter avsluttet behandling.
• Normalt EKG eller EKG uten klinisk signifikante funn med QTc < 470 ms.

Ekskluderingskriterier:

• Andre samtidige maligniteter de siste 3 årene, bortsett fra tilstrekkelig behandlet kjeglebiopsi in situ karsinom i livmorhalsen, basalcelle, plateepitelkarsinom i huden eller lavrisiko prostatakreft. Pasienter som har hatt potensielt kurativ behandling for en tidligere malignitet er kvalifisert forutsatt at det ikke har vært tegn på sykdom i ≥ 5 år og risikoen for tilbakefall anses som lav.
• Symptomatiske hjernemetastaser
• Estimert prognose <3 måneder.
• Mutasjonsstatus BRAF mutant
• Deltakelse pågår, eller i løpet av de 30 dagene før den første planlagte doseringsdagen i denne studien, i en annen terapeutisk utprøving med et eksperimentelt molekyl eller innen et tidsintervall mindre enn minst 5 halveringstider av undersøkelsesmidlet, avhengig av hva som er lengst.
• Alvorlig ubalansert sykdom, underliggende infeksjon som kan hindre pasienten i å motta behandling. Pasienter med en klinisk viktig og uløst grad 3 eller 4 ikke-hematologisk bivirkning relatert til tidligere behandlinger. Deltaker også med kjent grad 3 eller 4 anemi, nøytropeni eller trombocytopeni på grunn av tidligere kjemoterapi som vedvarte > 4 uker og var relatert til den siste behandlingen.
• Tarmobstruksjon eller sub-obstruksjon eller en historie med inflammatorisk tarmsykdom eller betydelig gasto-tarmlidelse
• Anamnese med autoimmun eller inflammatorisk sykdom eller interstitiell lungesykdom.
• Pasient med medfødt galaktosemi, total laktasemangel (laktoseintoleranse) eller glukose-galaktose malabsorpsjonssyndrom
• Alvorlige arterielle tromboemboliske hendelser mindre enn 6 måneder før randomisering
• New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt, ventrikulære arytmier eller ukontrollert blodtrykk (definert som ≥ 160/100 mm Hg)
• Klinisk signifikant reduksjon i ytelsesstatus (medisinske journaler) innen 2 uker etter tiltenkt første dose administrering.
• -Kontraindikasjon for behandling med trifluridin/tipiracil eller et anti-IL-1α (XB2001 True Human antistoff)
• Samtidig systemisk behandling med immunterapi, immunsuppressiva, kortikosteroidbehandling ≥ 10 mg ekvivalent prednison/prednisolon eller hormonbehandling: kortikosteroidbehandling administrert kronisk, immunsuppressiv behandling, bioterapi administrert som en del av behandlingen av en inflammatorisk sykdom (anti-TNF, anti-IL6, anti -IL1, anti PD-1, anti EGFR etc.) og levende virusvaksiner administrert opptil 14 dager før den første planlagte dosen av behandlingsadministrering.
• Nåværende graviditet (obligatorisk graviditetstest ved baseline for kvinner i fertil alder) eller amming.
• Pasient med ethvert psykiatrisk, psykologisk, sosiologisk, geografisk problem eller annen alvorlig samtidig sykdom, lidelse eller tilstand som potensielt kompromitterer forståelsen av informasjonen, pasientens sikkerhet, tolkningen av studieresultater eller gjennomføringen av studiens samsvar med studien protokoll og oppfølgingsplan.
• Pasient fratatt friheten eller under vergemål, kuratorskap eller rettssikkerhet.
• Kjent eller mistenkt historie med immunsuppresjon, inkludert historie med invasive opportunistiske infeksjoner (f.eks. tuberkulose, histoplasmose, listeriose, coccidioidomycosis, pneumocystose, aspergillose) til tross for infeksjonsoppløsning. Tilstedeværelse eller mistanke om aktive bakterielle, sopp- eller virusinfeksjoner, eller ukontrollert feber.
• Større operasjon innen 2 uker før randomisering eller har uhelte operasjonssår.