Evaluación de la eficacia de trifluridina / tipiracilo más un anticuerpo humano verdadero anti-IL-1α versus trifluridina / tipiracilo más placebo en pacientes con cáncer colorrectal metastásico después del fracaso de oxaliplatino, irinotecán y fluoropirimidina (TASKIN)

Criterios de inclusión:

• Hombre o mujer que debe haber firmado un consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
• Edad ≥ 18 años en el momento de la aleatorización
• Paciente con cáncer colorrectal metastásico histológicamente probado previamente tratado por enfermedad metastásica mediante tratamiento de quimioterapia que incluye oxaliplatino, irinotecán, fluoropirimidina, antiangiogénico (anti-VEGF: bevacizumab o aflibercept) y anti-EGFR (cetuximab o panitumumab) si está indicado (el tumor MSI podría incluirse si previamente tratado con terapia anti PD1/PDL1)
• Tener un estado funcional de 0 o 1 según el Grupo Cooperativo de Oncología de Pascua (ECOG) de la OMS
• Conocimiento de RAS, BRAF, estado de microsatélites.
• Evaluación tumoral inicial (tomografía computarizada toraco-abdomino-pélvica) realizada dentro de los 21 días anteriores a la aleatorización con al menos una lesión medible según los criterios RECIST 1.1.
• Paciente dispuesto y capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, que incluye: visitas y exámenes programados, visitas durante el seguimiento y cumplimiento del tratamiento.
• Función hepática, renal y de médula ósea adecuada dentro de los siguientes límites:
• Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN) (a menos que esté documentado el síndrome de Gilbert);
• ASAT y ALAT ≤ 5 veces el LSN;
• Aclaramiento de creatinina medido (Cockcroft y Gault) > 30 ml/min
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1,5. 109/L;
• Recuento de plaquetas ≥ 150, 109/L;
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL (se pueden incluir pacientes incluso si han sido transfundidos)
• Albuminemia ≥ 30 g/L;
• Serologías de hepatitis B, C y VIH negativas o ausencia de hepatitis B o C activa.
• Proteína de urea, la tira reactiva en orina debe ser inferior a 2 cruces o <1 g/kg
• Disponibilidad de material tumoral de menos de 2 años en cantidad suficiente (15 a 20 portaobjetos)
• El paciente debe estar afiliado a un seguro social de salud.
• Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo en suero o orina negativa para pacientes mujeres premenopáusicas (orina dentro de las 72 horas o embarazo en suero dentro de los 14 días anteriores a la inclusión).
• Mujeres en edad fértil que deseen utilizar un método anticonceptivo adecuado (incluido el uso de un método anticonceptivo mecánico en caso de tratamiento anticonceptivo hormonal) durante el período de tratamiento y 6 meses después de finalizar el tratamiento.
• Los pacientes varones con una pareja en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y hasta 6 meses después de finalizar el tratamiento.
• ECG normal o ECG sin hallazgos clínicamente significativos con QTc < 470 ms.

Criterio de exclusión:

• Otras neoplasias malignas concurrentes en los últimos 3 años, excepto carcinoma de cuello uterino in situ con biopsia de cono tratado adecuadamente, carcinoma de células basales, de células escamosas de piel o cáncer de próstata de bajo riesgo. Los pacientes que han recibido una terapia potencialmente curativa para una neoplasia maligna previa son elegibles siempre que no haya evidencia de enfermedad durante ≥ 5 años y el riesgo de recurrencia se considere bajo.
• Metástasis cerebrales sintomáticas.
• Pronóstico estimado <3 meses.
• Estado mutacional mutante BRAF
• Participación en progreso, o en los 30 días anteriores al primer día programado de dosificación en este estudio, en otro ensayo terapéutico con una molécula experimental o dentro de un intervalo de tiempo menor a al menos 5 semividas del agente en investigación, lo que sea más largo.
• Enfermedad grave desequilibrada, infección subyacente que puede impedir que el paciente reciba tratamiento. Pacientes con una reacción adversa no hematológica de grado 3 o 4 clínicamente importante y no resuelta relacionada con terapias previas. También participante con cualquier anemia, neutropenia o trombocitopenia conocida de Grado 3 o 4 debido a quimioterapia previa que persistió> 4 semanas y estaba relacionada con el tratamiento más reciente.
• Obstrucción o subobstrucción intestinal o antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal o trastorno gasto intestinal significativo
• Historia de enfermedad autoinmune o inflamatoria o enfermedad pulmonar intersticial.
• Paciente con galactosemia congénita, deficiencia total de lactasa (intolerancia a la lactosa) o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa
• Eventos tromboembólicos arteriales graves menos de 6 meses antes de la aleatorización
• Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA), arritmias ventriculares o presión arterial no controlada (definida como ≥ 160/100 mm Hg)
• Disminución clínicamente significativa del estado funcional (registros médicos) dentro de las 2 semanas posteriores a la administración prevista de la primera dosis.
• -Contraindicación para recibir un tratamiento con trifluridina/tipiracilo o un anti-IL-1α (anticuerpo XB2001 True Human)
• Tratamiento sistémico concomitante con inmunoterapia, inmunosupresores, tratamiento con corticosteroides ≥ 10 mg equivalentes de prednisona/prednisolona o terapia hormonal: tratamiento con corticosteroides administrado de forma crónica, tratamiento inmunosupresor, bioterapia administrada como parte del tratamiento de una enfermedad inflamatoria (anti-TNF, anti-IL6, anti -IL1, anti PD-1, anti EGFR, etc.) y vacunas de virus vivos administradas hasta 14 días antes de la primera dosis programada de administración del tratamiento.
• Embarazo actual (prueba de embarazo obligatoria al inicio del estudio para mujeres en edad fértil) o lactancia.
• Paciente con cualquier problema psiquiátrico, psicológico, sociológico, geográfico u otra enfermedad, trastorno o condición concomitante grave que potencialmente comprometa la comprensión de la información, la seguridad del paciente, la interpretación de los resultados del estudio o la realización del estudio, el cumplimiento del estudio. Protocolo y cronograma de seguimiento.
• Paciente privado de su libertad o bajo tutela, curaduría o salvaguardia de la justicia.
• Antecedentes conocidos o sospechados de inmunosupresión, incluidos antecedentes de infecciones oportunistas invasivas (p. ej. tuberculosis, histoplasmosis, listeriosis, coccidioidomicosis, neumocistosis, aspergilosis) a pesar de la resolución de la infección. Presencia o sospecha de infecciones bacterianas, fúngicas o virales activas, o fiebre no controlada.
• Cirugía mayor dentro de las 2 semanas previas a la aleatorización o tener heridas de operación que no hayan cicatrizado.