Hodnocení účinnosti Trifluridinu/Tipiracilu Plus a pravé lidské protilátky proti IL-1α versus Trifluridin/Tipiracil Plus Placebo u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem po selhání oxaliplatiny, irinotekanu, fluoropyrimidinu (TASKIN)

Kritéria pro zařazení:

• Muž nebo žena, kteří musí podepsat písemný informovaný souhlas před jakýmikoli postupy specifickými pro studii
• Věk ≥ 18 let při randomizaci
• Pacient s histologicky prokázaným metastatickým kolorektálním karcinomem dříve léčený pro metastatické onemocnění chemoterapií zahrnující oxaliplatinu, irinotekan, fluoropyrimidin, antiangiogenní (anti-VEGF: bevacizumab nebo aflibercept) a anti-EGFR (cetuximab nebo panitumumab), pokud je to indikováno (mohou být zahrnuty nádory MSI, pokud dříve předléčená anti PD1/PDL1 terapií)
• Mít výkonnostní stav 0 nebo 1 podle WHO Easter Cooperative Oncology Group (ECOG)
• Znalost stavu RAS, BRAF, mikrosatelitů
• Základní hodnocení tumoru (thorako-abdomino-pelvická počítačová tomografie) provedené během 21 dnů před randomizací s alespoň jednou měřitelnou lézí podle kritérií RECIST 1.1.
• Pacient ochotný a schopný dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně: plánovaných návštěv a vyšetření, návštěv během sledování a dodržování léčby.
• Přiměřená funkce jater, ledvin a kostní dřeně v následujících mezích:
• Celkový bilirubin ≤ 1,5 násobek horní hranice normy (ULN) (pokud není dokumentován Gilbertův syndrom);
• ASAT et ALAT ≤ 5krát ULN;
• Naměřená clearance kreatininu (Cockcroft a Gault) > 30 ml/min
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1,5. 109/L;
• počet krevních destiček ≥ 150, 109 / l;
• Hemoglobin ≥ 9 g / dl (mohou být zahrnuti i pacienti, kteří dostali transfuzi)
• albuminémie ≥ 30 g/l;
• Negativní sérologie hepatitidy B, C a HIV nebo nepřítomnost aktivní hepatitidy B nebo C
• Protein močoviny, močová tyčinka by měla být nižší než 2 křížky nebo < 1 g/kg
• Dostupnost nádorového materiálu staršího než 2 roky v dostatečném množství (15 až 20 sklíček)
• Pacient musí být pojištěn u sociální zdravotní pojišťovny
• Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v moči nebo séru u pacientek před menopauzou (moč do 72 hodin nebo těhotenství v séru do 14 dnů před zařazením).
• Ženy ve fertilním věku, které jsou ochotny používat vhodnou metodu antikoncepce (včetně použití mechanické metody antikoncepce v případě hormonální antikoncepce) během léčby a 6 měsíců po ukončení léčby.
• Pacienti mužského pohlaví s partnerkou ve fertilním věku by měli během léčby a ještě 6 měsíců po jejím ukončení používat účinnou antikoncepci.
• Normální EKG nebo EKG bez klinicky významných nálezů s QTc < 470 ms.

Kritéria vyloučení:

• Jiné souběžné malignity za poslední 3 roky, kromě adekvátně léčeného in situ karcinomu děložního čípku, bazaliomu, spinocelulárního karcinomu kůže nebo nízko rizikového karcinomu prostaty. Pacienti, kteří podstoupili potenciálně kurativní léčbu předchozího maligního onemocnění, jsou způsobilí za předpokladu, že po dobu ≥ 5 let nebyla prokázána žádná nemoc a riziko recidivy je považováno za nízké.
• Symptomatické metastázy v mozku
• Odhadovaná prognóza < 3 měsíce.
• Mutační stav Mutant BRAF
• Probíhající účast nebo během 30 dnů předcházejících prvnímu plánovanému dni dávkování v této studii v jiné terapeutické studii s experimentální molekulou nebo v časovém intervalu kratším než alespoň 5 poločasů zkoumané látky, podle toho, co je delší.
• Závažné nevyvážené onemocnění, základní infekce, která může pacientovi bránit v léčbě. Pacienti s klinicky významnou a nevyřešenou nehematologickou nežádoucí reakcí stupně 3 nebo 4 související s předchozí léčbou. Také účastník s jakoukoli známou anémií 3. nebo 4. stupně, neutropenií nebo trombocytopenií v důsledku předchozí chemoterapie, která přetrvávala > 4 týdny a souvisela s nejnovější léčbou.
• Střevní obstrukce nebo subobstrukce nebo anamnéza zánětlivého onemocnění střev nebo významného onemocnění žaludku a střev
• Autoimunitní nebo zánětlivé onemocnění nebo intersticiální onemocnění plic v anamnéze.
• Pacient s vrozenou galaktosémií, úplným deficitem laktázy (nesnášenlivost laktózy) nebo syndromem malabsorpce glukózy a galaktózy
• Těžké arteriální tromboembolické příhody méně než 6 měsíců před randomizací
• Městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA), ventrikulární arytmie nebo nekontrolovaný krevní tlak (definovaný jako ≥ 160/100 mm Hg)
• Klinicky významný pokles výkonnostního stavu (lékařské záznamy) do 2 týdnů od zamýšleného podání první dávky.
• - Kontraindikace pro léčbu trifluridinem/tipiracilem nebo anti-IL-1α (XB2001 True Human protilátka)
• Souběžná systémová léčba s imunoterapií, imunosupresivy, kortikoterapií ≥ 10 mg ekvivalent prednison/prednisolon nebo hormonální terapií: kortikoterapie podávaná chronicky, imunosupresivní léčba, bioterapie podávaná v rámci léčby zánětlivého onemocnění (anti-TNF, anti-IL6, anti- -IL1, anti PD-1, anti EGFR atd.) a živé virové vakcíny podávané až 14 dní před první plánovanou dávkou léčby.
• Současné těhotenství (povinný těhotenský test na začátku pro ženu ve fertilním věku) nebo kojení.
• pacient s jakýmkoli psychiatrickým, psychologickým, sociologickým, geografickým problémem nebo jiným závažným doprovodným onemocněním, poruchou nebo stavem, který potenciálně ohrožuje porozumění informacím, bezpečnost pacienta, interpretaci výsledků studie nebo provádění studie v souladu se studií protokol a plán sledování.
• Pacient zbavený svobody nebo pod opatrovnictvím, opatrovnictvím nebo ochranou spravedlnosti.
• Známá nebo suspektní imunosuprese v anamnéze, včetně anamnézy invazivních oportunních infekcí (např. tuberkulóza, histoplazmóza, listerióza, kokcidioidomykóza, pneumocystóza, aspergilóza) navzdory vyléčení infekce. Přítomnost nebo podezření na aktivní bakteriální, plísňové nebo virové infekce nebo nekontrolovaná horečka.
• Velký chirurgický zákrok do 2 týdnů před randomizací nebo nezhojené operační rány.