Valutazione dell'efficacia di trifluridina/tipiracil più un vero anticorpo umano anti-IL-1α rispetto a trifluridina/tipiracil più placebo in pazienti con cancro del colon-retto metastatico dopo fallimento di oxaliplatino, irinotecan e fluoropirimidina (TASKIN)

Criterio di inclusione:

• Maschio o femmina che deve aver firmato un consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura specifica dello studio
• Età ≥ 18 anni alla randomizzazione
• Paziente con cancro del colon-retto metastatico istologicamente accertato precedentemente trattato per malattia metastatica mediante trattamento chemioterapico comprendente oxaliplatino, irinotecan, fluoropirimidina, antiangiogenico (anti-VEGF: bevacizumab o aflibercept) e anti-EGFR (cetuximab o panitumumab) se indicato (il tumore MSI potrebbe essere incluso se precedentemente pretrattati con terapia anti PD1/PDL1)
• Avere un performance status pari a 0 o 1 secondo l'Easter Cooperative Oncology Group (ECOG) dell'OMS
• Conoscenza di RAS, BRAF, stato dei microsatelliti
• Valutazione tumorale al basale (tomografia computerizzata toraco-addomino-pelvica) eseguita entro 21 giorni prima della randomizzazione con almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST 1.1.
• Paziente disposto e in grado di rispettare il protocollo per tutta la durata dello studio, inclusi: visite ed esami programmati, visite durante il follow-up e conformità al trattamento.
• Adeguata funzionalità epatica, renale e del midollo osseo entro i seguenti limiti:
• Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) (a meno che non sia documentata la sindrome di Gilbert);
• ASAT e ALAT ≤ 5 volte ULN;
• Clearance della creatinina misurata (Cockcroft e Gault) > 30 ml/min
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1,5. 109/L;
• Conta piastrinica ≥ 150,109/L;
• Emoglobina ≥ 9 g/dL (i pazienti possono essere inclusi anche se sono stati trasfusi)
• Albuminemia ≥ 30 g/L;
• Sierologia negativa per l'epatite B, C e HIV o assenza di epatite B o C attiva
• Proteine ​​dell'urea, il livello delle urine deve essere inferiore a 2 crossese o <1 g/kg
• Disponibilità di materiale tumorale datato meno di 2 anni in quantità sufficiente (da 15 a 20 vetrini bianchi)
• Il paziente deve essere affiliato ad un'assicurazione sanitaria sociale
• Prova dello stato post-menopausale o test di gravidanza urinario o sierico negativo per le pazienti di sesso femminile in pre-menopausa (urine entro 72 ore o gravidanza sierica entro 14 giorni prima dell'inclusione).
• Donne in età fertile disposte a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato (incluso l'uso di un metodo contraccettivo meccanico in caso di trattamento contraccettivo ormonale) durante il periodo di trattamento e 6 mesi dopo la fine del trattamento.
• I pazienti di sesso maschile con un partner in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo l’interruzione del trattamento.
• ECG normale o ECG senza risultati clinicamente significativi con QTc < 470 ms.

Criteri di esclusione:

• Altri tumori maligni concomitanti negli ultimi 3 anni, ad eccezione del carcinoma in situ della cervice sottoposto a biopsia dei coni adeguatamente trattato, del carcinoma basocellulare, del carcinoma a cellule squamose della pelle o del cancro della prostata a basso rischio. I pazienti che hanno ricevuto una terapia potenzialmente curativa per una precedente neoplasia sono eleggibili a condizione che non vi sia evidenza di malattia per ≥ 5 anni e il rischio di recidiva sia considerato basso.
• Metastasi cerebrali sintomatiche
• Prognosi stimata <3 mesi.
• Stato mutazionale Mutante BRAF
• Partecipazione in corso, o nei 30 giorni precedenti il ​​primo giorno di somministrazione programmato in questo studio, a un altro studio terapeutico con una molecola sperimentale o entro un intervallo di tempo inferiore ad almeno 5 emivite dell'agente sperimentale, a seconda di quale sia il più lungo.
• Grave malattia squilibrata, infezione sottostante che può impedire al paziente di ricevere il trattamento. Pazienti con una reazione avversa non ematologica di Grado 3 o 4 clinicamente importante e irrisolta correlata a terapie precedenti. Anche partecipanti con anemia, neutropenia o trombocitopenia nota di grado 3 o 4 dovute a precedente chemioterapia persistente per > 4 settimane e correlata al trattamento più recente.
• Ostruzione o sub-ostruzione intestinale o storia di malattia infiammatoria intestinale o disturbo gasto intestinale significativo
• Storia di malattia autoimmune o infiammatoria o malattia polmonare interstiziale.
• Paziente con galattosemia congenita, deficit totale di lattasi (intolleranza al lattosio) o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio
• Eventi tromboembolici arteriosi gravi avvenuti meno di 6 mesi prima della randomizzazione
• Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA), aritmie ventricolari o pressione arteriosa non controllata (definita come ≥ 160/100 mm Hg)
• Diminuzione clinicamente significativa del performance status (cartella clinica) entro 2 settimane dalla somministrazione prevista della prima dose.
• -Controindicazione a ricevere un trattamento con trifluridina/tipiracil o un anti-IL-1α (anticorpo XB2001 True Human)
• Trattamento sistemico concomitante con immunoterapia, immunosoppressori, terapia corticosteroidea ≥ 10 mg equivalenti di prednisone/prednisolone o terapia ormonale: terapia corticosteroidea somministrata cronicamente, trattamento immunosoppressivo, bioterapia somministrata come parte della gestione di una malattia infiammatoria (anti-TNF, anti-IL6, anti -IL1, anti PD-1, anti EGFR ecc.) e vaccini con virus vivi somministrati fino a 14 giorni prima della prima dose programmata di somministrazione del trattamento.
• Gravidanza in corso (test di gravidanza obbligatorio al basale per le donne in età fertile) o allattamento al seno.
• Paziente con qualsiasi problema psichiatrico, psicologico, sociologico, geografico o altra grave malattia, disturbo o condizione concomitante che potenzialmente comprometta la comprensione delle informazioni, la sicurezza del paziente, l'interpretazione dei risultati dello studio o la condotta dello studio conformità allo studio protocollo e programma di follow-up.
• Paziente privato della libertà o sotto tutela, curatela o tutela della giustizia.
• Anamnesi nota o sospetta di immunosoppressione, inclusa anamnesi di infezioni opportunistiche invasive (ad es. tubercolosi, istoplasmosi, listeriosi, coccidioidomicosi, pneumocistosi, aspergillosi) nonostante la risoluzione dell'infezione. Presenza o sospetto di infezioni batteriche, fungine o virali attive o febbre incontrollata.
• Intervento chirurgico maggiore nelle 2 settimane precedenti la randomizzazione o ferite operatorie non cicatrizzate.