Evaluering af effektiviteten af ​​Trifluridin/Tipiracil Plus et anti-IL-1α ægte humant antistof versus Trifluridin/Tipiracil Plus Placebo hos patienter med metastatisk kolorektal cancer efter svigt af Oxaliplatin, Irinotecan, Fluoropyrimidin (TASKIN)

Inklusionskriterier:

• Mand eller kvinde, der skal have underskrevet et skriftligt informeret samtykke forud for undersøgelsesspecifikke procedurer
• Alder ≥ 18 år ved randomisering
• Patient med histologisk dokumenteret metastatisk kolorektal cancer tidligere behandlet for metastatisk sygdom ved kemoterapibehandling inklusive oxaliplatin, irinotecan, fluoropyrimidin, antiangiogene (anti-VEGF: bevacizumab eller aflibercept) og anti-EGFR (cetuximab eller panitumumab), hvis det er indiceret (MSI-tumor kan inkluderes) tidligere forbehandlet med anti-PD1/PDL1-behandling)
• Har en præstationsstatus på 0 eller 1 ifølge WHO Easter Cooperative Oncology Group (ECOG)
• Kendskab til RAS, BRAF, Microsatellite status
• Baseline tumorevaluering (thoraco-abdomino-pelvic computertomografi) udført inden for 21 dage før randomisering med mindst én målbar læsion i henhold til RECIST 1.1-kriterier.
• Patient, der er villig til og i stand til at overholde protokol under undersøgelsens varighed, herunder: planlagte besøg og undersøgelser, besøg under opfølgningen og behandlingsefterlevelse.
• Tilstrækkelig lever-, nyre- og knoglemarvsfunktion inden for følgende grænser:
• Total bilirubin ≤ 1,5 gange den øvre grænse for normal (ULN) (medmindre Gilberts syndrom er dokumenteret);
• ASAT et ALAT ≤ 5 gange ULN;
• Målt kreatininclearance (Cockcroft og Gault) > 30 ml/min
• Absolut neutrofiltal (ANC) > 1,5. 109/L;
• Blodpladeantal ≥ 150. 109/L;
• Hæmoglobin ≥ 9 g/dL (patienter kan inkluderes, selvom de er blevet transfunderet)
• Albuminæmi ≥ 30 g/l;
• Negativ hepatitis B-, C- og HIV-serologi eller fravær af aktiv B- eller C-hepatitis
• Urinstofprotein, urinstik skal være mindre end 2 kryds eller <1g/kg
• Tilgængelighed af tumormateriale dateret mindre end 2 år med tilstrækkelig mængde (15 til 20 på objektglassene)
• Patienten skal være tilsluttet en social sygesikring
• Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvindelige præmenopausale patienter (urin inden for 72 timer eller serumgraviditet inden for 14 dage før inklusion).
• Kvinder i den fødedygtige alder, der er villige til at anvende passende præventionsmetode (herunder brug af en mekanisk præventionsmetode i tilfælde af hormonal præventionsbehandling) i behandlingsperioden og 6 måneder efter behandlingens afslutning.
• Mandlige patienter med en partner i den fødedygtige alder bør anvende effektiv prævention under behandlingen og i op til 6 måneder efter behandlingens ophør.
• Normalt EKG eller EKG uden klinisk signifikante fund med QTc < 470 ms.

Ekskluderingskriterier:

• Andre samtidige maligniteter inden for de sidste 3 år, undtagen tilstrækkeligt behandlet keglebiopsi in situ carcinom i livmoderhalsen, basalcelle, pladecellecarcinom i huden eller lavrisiko prostatacancer. Patienter, der har haft potentielt helbredende behandling for en tidligere malignitet, er kvalificerede, forudsat at der ikke har været tegn på sygdom i ≥ 5 år, og risikoen for tilbagefald anses for lav.
• Symptomatiske hjernemetastaser
• Estimeret prognose <3 måneder.
• Mutationsstatus BRAF mutant
• Deltagelse i gang, eller i de 30 dage forud for den første planlagte doseringsdag i denne undersøgelse, i et andet terapeutisk forsøg med et eksperimentelt molekyle eller inden for et tidsinterval på mindre end mindst 5 halveringstider af forsøgsmidlet, alt efter hvad der er længst.
• Alvorlig ubalanceret sygdom, underliggende infektion, der kan forhindre patienten i at modtage behandling. Patienter med en klinisk vigtig og uafklaret grad 3 eller 4 ikke-hæmatologisk bivirkning relateret til tidligere behandlinger. Deltager også med kendt grad 3 eller 4 anæmi, neutropeni eller trombocytopeni på grund af tidligere kemoterapi, som varede > 4 uger og var relateret til den seneste behandling.
• Tarmobstruktion eller sub-obstruktion eller en historie med inflammatorisk tarmsygdom eller betydelig mave-tarmlidelse
• Anamnese med autoimmun eller inflammatorisk sygdom eller interstitiel lungesygdom.
• Patient med medfødt galaktosæmi, total laktasemangel (laktoseintolerans) eller glucose-galactose malabsorptionssyndrom
• Alvorlige arterielle tromboemboliske hændelser mindre end 6 måneder før randomisering
• New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV kongestiv hjertesvigt, ventrikulære arytmier eller ukontrolleret blodtryk (defineret som ≥ 160/100 mm Hg)
• Klinisk signifikant fald i præstationsstatus (lægejournaler) inden for 2 uger efter påtænkt første dosisadministration.
• -Kontraindikation til behandling med trifluridin/tipiracil eller et anti-IL-1α (XB2001 True Human antistof)
• Samtidig systemisk behandling med immunterapi, immunsuppressiva, kortikosteroidbehandling ≥ 10 mg ækvivalent prednison/prednisolon eller hormonbehandling: kortikosteroidbehandling administreret kronisk, immunsuppressiv behandling, bioterapi administreret som led i behandlingen af ​​en inflammatorisk sygdom (anti-TNF, anti-IL6, anti -IL1, anti PD-1, anti EGFR osv.) og levende virusvacciner administreret op til 14 dage før den første planlagte dosis af behandlingsadministration.
• Aktuel graviditet (obligatorisk graviditetstest ved baseline for kvinder i den fødedygtige alder) eller amning.
• Patient med ethvert psykiatrisk, psykologisk, sociologisk, geografisk problem eller anden alvorlig samtidig sygdom, lidelse eller tilstand, der potentielt kompromitterer forståelsen af ​​informationen, patientens sikkerhed, fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater eller udførelsen af ​​undersøgelsens overensstemmelse med undersøgelsen protokol og opfølgningsplan.
• Patient frihedsberøvet eller under værgemål, kuratorskab eller retfærdighedsbeskyttelse.
• Kendt eller mistænkt historie med immunsuppression, herunder historie med invasive opportunistiske infektioner (f.eks. tuberkulose, histoplasmose, listeriose, coccidioidomycosis, pneumocystosis, aspergillose) på trods af infektionsopløsning. Tilstedeværelse eller mistanke om aktive bakterie-, svampe- eller virusinfektioner eller ukontrolleret feber.
• Større operation inden for 2 uger før randomisering eller har uhelede operationssår.