Eficácia e segurança de GemCis Plus Trastuzumab Plus Pembrolizumab em câncer do trato biliar HER2-positivo não tratado anteriormente (TRAP-BTC)

Critério de inclusão:

1. O participante fornece consentimento informado por escrito.
2. Participantes do sexo masculino/feminino que tenham pelo menos 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
3. O participante está, no julgamento do investigador, disposto e capaz de cumprir o protocolo do estudo.
4. O participante tem diagnóstico confirmado histologicamente de colangiocarcinoma ou câncer de vesícula biliar.
5. O participante não é elegível para cirurgia.
6. Os participantes devem ter doença HER2 positiva definida como IHC 3+ ou IHC 2+, este último em combinação com FISH+, conforme avaliado localmente no tumor primário OU confirmado positivamente por análise NGS OU confirmado positivamente por mRNA
7. O participante tem um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1. A avaliação do ECOG deve ser realizada dentro de 7 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo.

8. Os participantes do sexo masculino devem concordar em usar um contraceptivo conforme detalhado no Apêndice 3 deste protocolo durante o período de tratamento e por pelo menos 7 meses após a última dose do tratamento do estudo e abster-se de doar esperma durante este período.

   As participantes do sexo feminino são elegíveis para participar se não estiverem grávidas (ver Apêndice 3), não amamentando e se aplicar pelo menos uma das seguintes condições:

   • Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP), conforme definido no Apêndice 3 OU
   • Um WOCBP que concorda em seguir as orientações contraceptivas fornecidas no Apêndice 3 durante o período de tratamento e por pelo menos 7 meses após a última dose da intervenção do estudo
9. O participante tem doença mensurável com base no RECIST v1.1. Lesões situadas em uma área previamente irradiada são consideradas mensuráveis ​​se a progressão tiver sido demonstrada nessas lesões.
10. Ter função orgânica adequada conforme definido na tabela a seguir (Tabela 2).

11. Critérios para indivíduos sabidamente positivos para hepatite B e C Os testes de triagem para hepatite B e C não são necessários, a menos que haja um histórico conhecido de infecção por HBV ou HCV e/ou conforme exigido pela autoridade de saúde local

    1. Indivíduos positivos para hepatite B

       • Os participantes que são HBsAg positivos são elegíveis se tiverem recebido terapia antiviral para HBV por pelo menos 4 semanas e tiverem carga viral de HBV indetectável (<100 UI/mL) antes da inscrição
       • Os participantes devem permanecer em terapia antiviral durante toda a intervenção do estudo e seguir as diretrizes locais para terapia antiviral para HBV após a conclusão da intervenção do estudo.

    2. Os participantes com histórico de infecção pelo VHC são elegíveis se a carga viral do VHC for indetectável na triagem.

       • Os participantes devem ter concluído a terapia antiviral curativa pelo menos 4 semanas antes da inscrição.

Critério de exclusão:

1. O participante recebeu terapia anticâncer sistêmica anterior. NOTA: Os participantes que receberam até 2 ciclos de tratamento anterior com GemCis antes do início do tratamento do estudo e iniciariam a terapia de acordo com o protocolo do ciclo 3, são elegíveis para o estudo
2. O participante recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti PD L2 ou com um agente direcionado a outro receptor de células T estimulador ou co-inibidor (por exemplo, CTLA-4, OX 40, CD137).
3. O participante recebeu radioterapia anterior dentro de 2 semanas do início da intervenção do estudo. Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonite por radiação. Um intervalo de 1 semana é permitido para radiação paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para doenças não relacionadas ao SNC.
4. O participante recebeu uma vacina viva ou vacina viva atenuada 30 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo. A administração de vacinas mortas é permitida.

5. O participante está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente investigacional ou usou um dispositivo experimental nas 4 semanas anteriores à primeira dose da intervenção do estudo.

   NOTA: Os participantes que entraram na fase de acompanhamento de um estudo investigacional podem participar desde que tenham se passado 4 semanas após a última dose do agente investigacional anterior.

6. O participante tem diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia esteróide sistêmica crônica (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora nos 7 dias anteriores à primeira dose do medicamento do estudo.
7. O participante conhece malignidade adicional que está progredindo ou que necessitou de tratamento ativo nos últimos 3 anos. Nota: Não são excluídos participantes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ, excluindo carcinoma in situ da bexiga, que tenham sido submetidos a terapia potencialmente curativa.
8. O participante tem metástases ativas no SNC e/ou meningite carcinomatosa. Participantes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar, desde que estejam radiologicamente estáveis, ou seja, sem evidência de progressão por pelo menos 4 semanas por repetição de imagens (observe que a repetição de imagens deve ser realizada durante a triagem do estudo), clinicamente estáveis ​​e sem necessidade de tratamento com esteróides para pelo menos 14 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo.
9. O participante tem hipersensibilidade grave (≥grau 3) ao pembrolizumabe, trastuzumabe, gencitabina, cisplatina e/ou qualquer um de seus excipientes.
10. O participante tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteróides ou medicamentos imunossupressores). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida.
11. O paciente apresenta função cardíaca inadequada (valor da FEVE <55%), conforme determinado pela ecocardiografia.
12. O participante tem histórico de pneumonite/doença pulmonar intersticial (não infecciosa) que exigiu esteróides ou tem pneumonite/doença pulmonar intersticial atual.
13. O participante tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
14. O participante tem histórico conhecido de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
15. O participante tem histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial ou outra circunstância que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do participante durante toda a duração do estudo, de modo que não seja do melhor interesse do participante participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
16. O participante teve um transplante alogênico de tecido/órgão sólido.
17. O participante tem transtornos psiquiátricos ou de abuso de substâncias conhecidos que interfeririam na cooperação com os requisitos do estudo.
18. Participantes que estão grávidas ou amamentando ou esperando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a consulta de triagem até 7 meses após a última dose do tratamento experimental.
19. O participante é considerado de baixo risco médico devido a um distúrbio médico grave e não controlado, doença sistêmica não maligna ou infecção ativa e não controlada. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a, arritmia ventricular não controlada, infarto do miocárdio recente (dentro de 3 meses), distúrbio convulsivo maior não controlado, compressão instável da medula espinhal, síndrome da veia cava superior, doença pulmonar intersticial bilateral extensa na tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR) exame, transplante alogênico prévio de medula óssea/sangue ou qualquer distúrbio psiquiátrico ou abuso de substâncias que proíba a obtenção de consentimento informado
20. Paciente encarcerado ou internado involuntariamente por ordem judicial ou das autoridades § 40 Abs. 1 S. 3 Nº. 4AMG.
21. Pacientes que não conseguem consentir porque não compreendem a natureza, o significado e as implicações do ensaio clínico e, portanto, não conseguem formar uma intenção racional à luz dos factos [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nº. 3a AMG].
22. Pacientes que dependem do patrocinador, do investigador ou do local do estudo.