Um Estudo Randomizado, Duplamente Cego e Controlado Comparando NRX-101 vs. Placebo para Adultos em Tratamento com Estimulação Magnética Transcraniana para Depressão Resistente ao Tratamento (MIND1)

Critérios de Inclusão:

• Critérios de Inclusão: Um doente é elegível para inclusão neste estudo apenas se todos os seguintes critérios se aplicarem:

  1. 18 a 65 anos de idade, inclusive, no Rastreio.
  2. Agendado para Estimulação Magnética Transcraniana por um médico tratante.
  3. Capaz de compreender e fornecer consentimento informado escrito e datado antes do Rastreio.
  4. Considerado provável que cumpra o protocolo do estudo, incluindo comunicação de eventos adversos (EA) e outras informações clinicamente importantes, incluindo adesão ao componente de mensagens de texto do ensaio.
  5. Irá seguir as orientações médicas para cuidados psiquiátricos, conforme apropriado, de acordo com o padrão de cuidados.
  6. Reside numa situação habitacional estável. Uma situação habitacional estável será definida como um mínimo de 3 meses no mesmo endereço com uma expectativa razoável de que a situação continuará de modo que a capacidade do doente de participar no estudo não seja afetada. Note que a habitação num abrigo de qualquer tipo não será considerada habitação estável.
  7. Diagnosticado previamente com depressão resistente ao tratamento de acordo com os critérios definidos no DSM-V e tendo falhado o tratamento com pelo menos dois fármacos Inibidores Seletivos da Recaptação da Serotonina (ISRS).
  8. Tem um informante/cuidador confiável identificado que está disposto a fornecer informações e/ou cuidados de apoio conforme necessário.
  9. Sem suicidalidade ativa (sem intenção de agir) comprovada por uma pontuação de 3 ou menos na Escala de Classificação da Gravidade do Suicídio de Columbia.
  10. Uma pontuação total maior ou igual a 25 nos 10 itens da MADRS.
  11. Sem comorbilidades, conforme apurado pela história médica, exame físico (incluindo medição de sinais vitais), avaliações laboratoriais clínicas e eletrocardiograma (ECG) que possam interferir com a adesão ou a capacidade de avaliar a eficácia ou segurança.

  12. Se mulher, um estado de não potencial procriador ou uso de uma forma aceitável de contraceção de acordo com os seguintes critérios, e concorda em continuar a usar o mesmo método de contraceção durante a participação no estudo:

      a. Não potencial procriador: fisiologicamente incapaz de engravidar (ou seja, permanentemente esterilizada [estado pós-histerectomia, laqueação tubária bilateral], ou pós-menopausa com a última menstruação pelo menos um ano antes do Rastreio); ou b. Potencial procriador, e cumpre os seguintes critérios: i. Uso de qualquer forma de contraceção hormonal durante pelo menos 2 meses antes do Rastreio, em terapia de reposição hormonal que começou antes de 12 meses de amenorreia, usando um dispositivo intrauterino (DIU) durante pelo menos 1 mês antes do Rastreio, numa relação monogâmica com um parceiro que fez vasectomia, ou sexualmente abstinente.

      ii. Teste de gravidez urinário negativo no Rastreio, confirmado por um segundo teste de gravidez urinário negativo no Dia 1, antes de receber o tratamento do estudo.

  13. Índice de massa corporal (IMC) entre 18-40 kg/m2; IMC até 45 kg/m2 é permitido com revisão e aprovação do Monitor Médico.
  14. Se estiver a receber psicoterapia concomitante, o tipo e frequência da terapia (por exemplo, semanal ou mensal) tem estado estável durante pelo menos 3 meses antes do Rastreio e espera-se que permaneça estável durante a participação no estudo.
  15. A terapia hipnótica concomitante (por exemplo, com zolpidem, zaleplon, melatonina, benzodiazepinas, máximo 2 mg diários, ou trazodona) será permitida se a terapia tem estado estável durante pelo menos 4 semanas antes do rastreio e se se espera que permaneça estável durante o curso da participação do doente no estudo.
  16. O tratamento concomitante com benzodiazepinas é permitido até uma dose máxima de 2mg/dia utilizada para ansiedade se a terapia tem estado estável em relação à dose e horário durante pelo menos quatro semanas antes do rastreio e se se espera que permaneça estável durante o curso da participação do doente no estudo.

  17. Se as mulheres estiverem a receber terapia de reposição hormonal ou reposição de estrogénio, a terapia tem estado estável durante pelo menos 3 meses antes do rastreio e espera-se que permaneça estável durante a participação no estudo.

      Critérios de Exclusão:

      Critérios de exclusão: Um doente é inelegível para inclusão neste estudo se algum dos seguintes critérios se aplicar:

  1. Mulher com potencial procriador que não esteja disposta a usar uma das formas especificadas de contraceção durante o estudo.
  2. Mulher grávida ou a amamentar.
  3. Mulher com teste de gravidez positivo no Rastreio ou antes da randomização.
  4. Diagnóstico atual de DSM-5 de transtorno por uso de substâncias moderado ou grave (exceto transtorno por uso de marijuana ou tabaco) nos 12 meses anteriores ao Rastreio. (Nota: O transtorno por uso de substâncias não pode ser o precipitante para a entrada no estudo).

  5. História vitalícia de

     1. abuso de drogas de fenciclidina (PCP)/quetamina, ou
     2. uso falhado de quetamina para depressão ou suicidalidade.
  6. História de esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo, ou qualquer história de sintomas psicóticos quando não num episódio de humor bipolar agudo.
  7. História de anorexia nervosa, bulimia nervosa, transtorno alimentar não especificado de outra forma (NOS), ou outros transtornos alimentares e de alimentação especificados (OSFED) dentro de 3 anos do Rastreio.
  8. Tem demência, delírio, amnésia ou qualquer outro transtorno cognitivo.
  9. Transtorno psiquiátrico maior atual, diagnosticado no Rastreio com o MINI 7.0.2 que é o foco principal do tratamento, com transtorno bipolar como foco secundário do tratamento, nos últimos 6 meses.
  10. Taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) inferior a 60 ml/min/1,73 m2 usando a fórmula de Cockcroft-Gault.
  11. Uma anomalia clinicamente significativa no exame físico de Rastreio que possa afetar a segurança ou participação no estudo, ou que possa confundir a interpretação dos resultados do estudo de acordo com o clínico do estudo.

  12. Episódio atual de:

      1. Enfarte do miocárdio dentro de 1 ano do Rastreio.
      2. Diagnóstico de angina de peito.
      3. Intervalo QTc prolongado, medido pela fórmula de correção de Fridericia (QTcF) ≥450 msec no Rastreio para homens ou ≥470 msec para mulheres em 2 de 3 medições com pelo menos 15 minutos de intervalo antes da randomização no Dia 1.
  13. Diagnóstico de doença pulmonar crónica, excluindo asma.
  14. História vitalícia de qualquer um dos seguintes: procedimentos cirúrgicos envolvendo o cérebro ou meninges, encefalite, meningite, transtorno degenerativo do sistema nervoso central (SNC) (por exemplo, Doença de Alzheimer, Doença de Parkinson), epilepsia, deficiência mental, ou qualquer outra doença/procedimento/acidente/intervenção que, de acordo com o clínico, seja considerada associada a lesão significativa ou mau funcionamento do SNC.
  15. História de traumatismo craniano significativo nos últimos dois anos.

  16. Diabetes mellitus preenchendo qualquer um dos seguintes critérios:

      1. Diabetes mellitus instável definido como hemoglobina glicada (HbA1c) >8,0 por cento no Rastreio.
      2. Internado no hospital para tratamento de diabetes mellitus ou doença relacionada com diabetes mellitus nas últimas 12 semanas.
      3. Não sob cuidados médicos para diabetes mellitus.
      4. Não na mesma dose de fármacos hipoglicemiantes orais e/ou dieta durante as 4 semanas anteriores ao Rastreio.
      5. Não na mesma dose de tiazolidinedionas orais (glitazonas) durante as 8 semanas anteriores ao Rastreio.
  17. Qualquer condição física atual ou passada que, na opinião do investigador, possa colocar o doente em risco ou interferir com a interpretação dos resultados do estudo.
  18. Diagnóstico de HIV/SIDA.
  19. Diagnóstico de Hepatite C.
  20. Em medicação psicotrópica e não psicotrópica concomitante de exclusão (ver Apêndice 1).

  21. Prescrito mais do que um agente em cada uma das seguintes categorias na randomização:

      1. ISRS aprovados.
      2. Inibidores da recaptação de serotonina e norepinefrina (IRSN) aprovados.
      3. Antidepressivos tetraclínicos (TeCAs) aprovados.
  22. Atualmente prescrito oxcarbazepina ou carbamazepina.
  23. Valores laboratoriais de exclusão ou qualquer outro resultado laboratorial anormal clinicamente significativo no Rastreio. Dentro dos limites normais (DLN) será determinado com base nos valores laboratoriais do laboratório local utilizado.
  24. Alergias conhecidas a lurasidona ou Latuda®, ciclosserina ou Seromycin®, ou aos seguintes excipientes: manitol, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, dióxido de silício e/ou hidroxipropilmetilcelulose (HPMC).
  25. Participação em qualquer ensaio clínico com um fármaco ou dispositivo investigacional no último mês ou participação concomitante planeada no estudo.
  26. Pessoal do local do estudo e/ou pessoas empregadas pela NRx Pharma, Inc., a Organização de Investigação por Contrato (CRO), o investigador ou local do estudo (ou seja, trabalhador permanente, temporário ou designado responsável pela condução do estudo), ou um membro da família imediata (ou seja, cônjuge, pai, filho ou irmão [biológico ou legalmente adotado]) de tais pessoas.
  27. Rastreio de toxicidade urinária positivo para uso de qualquer cocaína, opiáceos, anfetaminas não prescritas ou barbitúricos não prescritos. (Nota: canabinoides ou uso de marijuana não é excludente, a menos que o doente cumpra os critérios do DSM-5 para abstinência de cannabis).
  28. Sinais e sintomas de COVID-19 ativa ou residual, ou sintomas de COVID-19 não resolvidos que afetem a saúde, por exemplo, requisitos para suplementação de oxigénio, etc. Alta de um internamento hospitalar por mais de 48 horas para COVID-19 nos últimos 28 dias.