Lenvatinib e Pembrolizumab com ou sem BCAA no CHC não ressecável (BLP-HCC)

Critérios de Inclusão:

1. Adultos com idade ≥18 anos e <75 anos no momento da inscrição.
2. Estado de desempenho Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
3. Carcinoma hepatocelular (CHC) confirmado histológica ou citologicamente, excluindo carcinoma fibrolamelar, CHC sarcomatoide ou colangiocarcinoma hepatocelular misto; ou CHC diagnosticado clinicamente de acordo com os critérios da American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD).
4. Doença irressecável no estádio B ou C do Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC), conforme avaliado pelo investigador.
5. Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com a RECIST versão 1.1.
6. Função hepática adequada definida como classe A de Child-Pugh (pontuação 5-6).
7. Função hematológica adequada: contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5 × 10⁹/L, hemoglobina ≥9,0 g/dL e contagem de plaquetas ≥100 × 10⁹/L.
8. Função hepática e renal adequada: bilirrubina total ≤1,5 × limite superior do normal (LSN); aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤5 × LSN; creatinina sérica ≤1,5 × LSN.
9. Função de coagulação adequada: relação normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤1,5 × LSN.
10. Participantes com potencial de procriação devem concordar em usar contraceção eficaz durante o estudo e por pelo menos 120 dias após a última dose do tratamento em estudo; as participantes do sexo feminino com potencial de procriação devem ter um teste de gravidez na urina ou no soro negativo dentro de 3 dias antes da primeira dose do tratamento em estudo.
11. Capacidade para compreender e vontade de assinar um formulário de consentimento informado por escrito.

Critérios de Exclusão:

1. Mulheres grávidas ou a amamentar.
2. Tratamento prévio com terapias sistêmicas direcionadas (incluindo sorafenibe ou lenvatinibe), inibidores de checkpoint imunológico (incluindo anticorpos anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4) ou qualquer forma de imunoterapia celular.
3. Doença autoimune ativa que requer tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (por exemplo, agentes modificadores da doença, corticosteroides ou fármacos imunossupressores); terapias de substituição (como tiroxina, insulina ou substituição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária) não são consideradas tratamento sistêmico.
4. Infeção ativa ou não controlada, incluindo, mas não se limitando a, exacerbação aguda não controlada de infeção pelo vírus da hepatite B (VHB) ou vírus da hepatite C (VHC), tuberculose ativa, infeção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH) com contagens de CD4 significativamente reduzidas ou infeções bacterianas, fúngicas ou virais graves que requeiram terapia antimicrobiana intravenosa.
5. Histórico de outra neoplasia maligna nos 3 anos anteriores à inscrição, exceto para neoplasias malignas localizadas adequadamente tratadas (como carcinoma basocelular da pele, carcinoma de células escamosas da pele, cancro superficial da bexiga ou carcinoma cervical in situ).
6. Distúrbios psicológicos ou psiquiátricos graves.

7. Doença cardiovascular ou disfunção cardíaca significativa, incluindo, mas não se limitando a:

   1. Insuficiência cardíaca classe III-IV da New York Heart Association (NYHA);
   2. Enfarte do miocárdio, angina grave, colocação de stent coronário ou cirurgia de revascularização do miocárdio nos 6 meses anteriores à inscrição;
   3. Aritmias ventriculares clinicamente significativas ou fibrilação auricular persistente;
   4. Hipertensão não controlada (pressão arterial ≥150/90 mmHg apesar de terapia médica ótima).

8. Doença pulmonar grave, incluindo:

   1. Doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC) grave ou doença pulmonar intersticial que requeira oxigenoterapia de longo prazo;
   2. Infeção pulmonar grave ativa.
9. Insuficiência renal grave, incluindo insuficiência renal aguda ou crónica com taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) <30 mL/min/1,73 m² ou que requeira diálise.

10. Histórico ou presença de tendência hemorrágica significativa, incluindo, mas não se limitando a:

    1. Hemorragia gastrointestinal major nos 6 meses anteriores à inscrição;
    2. Varizes esofágicas ou gástricas de alto risco não tratadas;
    3. Anomalias graves de coagulação (por exemplo, INR >2,0, a menos que devido a terapia anticoagulante estável).
11. Participação simultânea em outro ensaio clínico, a menos que seja um estudo observacional, não intervencionista ou a fase de seguimento de um estudo intervencionista.
12. Histórico de encefalopatia hepática, ascite refratária ou síndrome de hipertensão portal grave causada por trombose da veia hepática ou da veia porta, considerado inadequado para o tratamento em estudo pelo investigador.
13. Histórico conhecido de reações de hipersensibilidade graves ao lenvatinibe, pembrolizumabe, preparações de aminoácidos de cadeia ramificada ou qualquer um dos seus excipientes.
14. Sobrevivência esperada inferior a 3 meses.
15. Participação em outro ensaio clínico intervencionista nas 4 semanas anteriores à inscrição (durante a fase de tratamento), ou atualmente a receber tratamento em outro estudo intervencionista; participantes que tenham entrado na fase de seguimento de outro ensaio clínico e não interfiram com a avaliação deste estudo podem ser inscritos.
16. Qualquer outra condição que, na opinião do investigador, possa comprometer a segurança do participante ou interferir com a avaliação da eficácia do estudo.