Изучение монотерапии TH-302 в качестве терапии второй линии при распространенном раке желчевыводящих путей

Рак желчевыводящих путей является относительно редким заболеванием во всем мире среди всех видов солидных опухолей. Однако заболеваемость раком желчевыводящих путей в Корее относительно выше, чем в западных странах. Прогноз при всех видах рака желчевыводящих путей неблагоприятный, то есть 5-летняя общая выживаемость составляет 26,7%. Основными причинами неблагоприятного прогноза являются: 1) отсутствие метода скрининга для выявления на ранней стадии, 2) высокая частота рецидивов после лечебной операции, 3) при метастатическом/рецидивирующем раке желчевыводящих путей химиочувствительность относительно низкая. И еще одна важная причина неблагоприятного прогноза — низкий интерес исследователей. Таким образом, исследования с новыми агентами были ограничены по сравнению с другими видами рака, такими как рак легких, рак молочной железы, рак толстой кишки и т. д. При метастатическом/рецидивирующем раке желчевыводящих путей доступная цитотоксическая химиотерапия состоит из гемцитабина, цисплатина, 5-ФУ и т.д. Наиболее часто используемой химиотерапией 1-й линии является комбинация гемцитабина и цисплатина. (N Engl J Med 2010; 362 (14): 1273-81) До сих пор не существует стандартной химиотерапии 2-й линии.

Общая выживаемость при этих цитотоксических химиотерапиях составляет около 8-10 месяцев. До сих пор не существует утвержденного таргетного терапевтического агента при раке желчевыводящих путей, даже несмотря на то, что эта опухоль имеет различные генетические характеристики.

Таким образом, существует огромная неудовлетворенная медицинская потребность в лечении рака желчных путей.

TH-302 (1-метил-2-нитро-1H-имидазол-5-ил)метил N,N'-бис(2-бромэтил)диамидофосфат представляет собой связанное нитроимидазолом пролекарство бромированной версии изофосфорамидного иприта (Br -ИПМ). При воздействии гипоксических условий TH-302 восстанавливается в нитроимадазольном участке пролекарства внутриклеточными редуктазами, что приводит к высвобождению Br-IPM. Затем Br-IPM может действовать как агент сшивания ДНК. Опухоли часто состоят из больших областей с высокой степенью гипоксии, которые, как известно, устойчивы к химиотерапии и лучевой терапии. В зонах нормоксии TH-302 остается интактным в качестве пролекарства, а токсичность сводится к минимуму. Таким образом, TH-302 был разработан для нацеливания на эти участки опухоли с высокой степенью гипоксии, что делает его привлекательным кандидатом для клинической разработки. Кроме того, доклинические данные предполагают, что после активации активный фрагмент может диффундировать в области за пределами гипоксической области, демонстрируя эффект «свидетеля» и, возможно, проявляя дополнительную противоопухолевую активность.

Хорошо известно, что рак желчевыводящих путей является гиповаскулярной опухолью, поэтому он содержит большую гипоксическую зону в опухоли. Поэтому стоило бы испытать TH-302 при раке желчевыводящих путей.

Это исследование представляет собой исследование фазы II монотерапии TH-302 в качестве лечения второй линии при распространенном раке желчных путей.