Badanie monoterapii TH-302 jako leczenia drugiego rzutu w zaawansowanym raku dróg żółciowych

Rak dróg żółciowych jest stosunkowo rzadką chorobą wśród wszystkich rodzajów guzów litych na świecie. Jednak częstość występowania raka dróg żółciowych jest stosunkowo wyższa w Korei w porównaniu z krajami zachodnimi. Rokowanie we wszystkich nowotworach dróg żółciowych jest złe, to znaczy 5-letnie przeżycie całkowite wynosi 26,7%. Głównymi przyczynami złego rokowania są: 1) brak metody przesiewowej do wykrycia we wczesnym stadium, 2) duża częstość nawrotów po leczeniu operacyjnym, 3) w przerzutowym/nawrotowym raku dróg żółciowych wrażliwość na chemioterapię jest stosunkowo niska. Kolejną ważną przyczyną złego rokowania jest małe zainteresowanie badaczy. Tak więc badania nad nowymi czynnikami były ograniczone w porównaniu z innymi rodzajami raka, takimi jak rak płuc, rak piersi i rak okrężnicy itp. W przerzutowym/nawracającym raku dróg żółciowych dostępne chemioterapie cytotoksyczne składają się z gemcytabiny, cisplatyny, 5-FU itp. Najczęściej stosowaną chemioterapią pierwszego rzutu jest kombinacja gemcytabina + cisplatyna. (N Engl J Med 2010; 362 (14): 1273-81) Jak dotąd nie ma standardowej chemioterapii drugiego rzutu.

Całkowite przeżycie przy tych cytotoksycznych chemioterapiach wynosi około 8-10 miesięcy. Jak dotąd nie ma zatwierdzonego ukierunkowanego środka terapeutycznego w raku dróg żółciowych, mimo że guz ten ma różnorodne cechy genetyczne.

Dlatego istnieje ogromna niezaspokojona potrzeba medyczna w raku dróg żółciowych.

TH-302 (1-metylo-2-nitro-1H-imidazol-5-ilo)metylo N,N'-bis(2-bromoetylo)diamidofosforan jest związanym z nitroimidazolem prolekiem bromowanej wersji iperytu izofosforamidowego (Br -IPM). Po ekspozycji na warunki niedotlenienia TH-302 jest redukowany w miejscu nitroimadazolowym proleku przez reduktazy wewnątrzkomórkowe, co prowadzi do uwolnienia Br-IPM. Br-IPM może wtedy działać jako środek sieciujący DNA. Nowotwory często składają się z dużych obszarów obszarów silnie niedotlenionych, o których wiadomo, że są odporne na chemioterapię i radioterapię. W obszarach normoksji TH-302 pozostaje nienaruszony jako prolek, a toksyczność jest zminimalizowana. Tak więc TH-302 został zaprojektowany tak, aby celować w te wysoce niedotlenione regiony guza, co czyni go atrakcyjnym kandydatem do badań klinicznych. Ponadto dane przedkliniczne sugerują, że po aktywacji ugrupowanie aktywne może dyfundować do obszarów poza obszarem niedotlenienia, wykazując efekt „bystandera” i prawdopodobnie wykazując dodatkową aktywność przeciwnowotworową.

Powszechnie wiadomo, że rak dróg żółciowych jest guzem hiponaczyniowym, a więc zawiera duży obszar niedotlenienia w guzie. Dlatego warto byłoby przetestować TH-302 w raku dróg żółciowych.

To badanie jest badaniem fazy II monoterapii TH-302 jako leczenia drugiego rzutu w zaawansowanym raku dróg żółciowych.