Estudio de monoterapia con TH-302 como tratamiento de segunda línea en cáncer de vías biliares avanzado

El cáncer de vías biliares es una enfermedad relativamente rara en todo el mundo entre todos los tipos de tumores sólidos. Sin embargo, la incidencia de cáncer del tracto biliar es relativamente mayor en Corea en comparación con los países occidentales. El pronóstico de todo cáncer de las vías biliares es malo, es decir, la tasa de supervivencia global a 5 años es del 26,7 %. Las principales razones de mal pronóstico son: 1) no existe un método de detección para detectar en etapa temprana, 2) la tasa de recaída después de la cirugía curativa es alta, 3) en el cáncer de vías biliares metastásico/recurrente, la quimiosensibilidad es relativamente baja. Y otra razón importante del mal pronóstico es el bajo interés de los investigadores. Por lo tanto, las investigaciones con nuevos agentes han sido limitadas en comparación con otros tipos de cáncer, como el cáncer de pulmón, el cáncer de mama y el cáncer de colon, etc. En el cáncer de vías biliares metastásico/recurrente, las quimioterapias citotóxicas disponibles están compuestas por gemcitabina, cisplatino, 5-FU, etc. La quimioterapia de primera línea más utilizada es la combinación de gemcitabina+cisplatino. (N Engl J Med 2010; 362 (14): 1273-81) Hasta el momento no existe una quimioterapia estándar de segunda línea.

La supervivencia global con estas quimioterapias citotóxicas es de unos 8-10 meses. Hasta el momento, no existe un agente terapéutico dirigido validado en el cáncer de vías biliares, a pesar de que este tumor alberga diversas características genéticas.

Por lo tanto, existe una gran necesidad médica no satisfecha en el cáncer de las vías biliares.

TH-302 (1-metil-2-nitro-1H-imidazol-5-il)metil N,N'-bis(2-bromoetilo) diamidofosfato es un profármaco ligado a nitroimidazol de una versión bromada de mostaza de isofosforamida (Br -IPM). Cuando se expone a condiciones hipóxicas, TH-302 se reduce en el sitio de nitroimadazol del profármaco por reductasas intracelulares que conducen a la liberación de Br-IPM. Entonces, Br-IPM puede actuar como un agente de entrecruzamiento del ADN. Los tumores a menudo consisten en grandes áreas de regiones altamente hipóxicas que se sabe que son resistentes a la quimioterapia y al tratamiento con radiación. En áreas de normoxia, TH-302 permanece intacto como profármaco y se minimiza la toxicidad. Por lo tanto, TH-302 ha sido diseñado para dirigirse a estas regiones tumorales altamente hipóxicas y esto lo convierte en un candidato atractivo para el desarrollo clínico. Además, los datos preclínicos sugieren que después de la activación, la fracción activa puede difundirse a áreas fuera de la región hipóxica, demostrando un efecto de "espectador" y posiblemente exhibiendo actividad antitumoral adicional.

Es bien sabido que el cáncer del tracto biliar es un tumor hipovascular, por lo que contiene una gran área hipóxica en el tumor. Por lo tanto, valdría la pena probar el TH-302 en el cáncer del tracto biliar.

Este estudio es un estudio de fase II de la monoterapia con TH-302 como tratamiento de segunda línea en el cáncer de vías biliares avanzado.