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Studie zur TH-302-Monotherapie als Zweitlinienbehandlung bei fortgeschrittenem Gallengangskrebs

6. September 2018 aktualisiert von: Do-Youn Oh, Seoul National University Hospital

Gallengangskrebs ist ein relativ seltener Krebs mit allgemein schlechter Prognose. Bei metastasiertem/rezidivierendem Gallengangskrebs ist die am häufigsten verwendete Erstlinien-Chemotherapie die Kombination Gemcitabin+Cisplatin. Allerdings gibt es keine Standard-2nd-Line-Chemotherapie und keinen validierten zielgerichteten Wirkstoff, obwohl dieser Tumor vielfältige genetische Eigenschaften aufweist.

TH-302 (1-Methyl-2-nitro-1H-imidazol-5-yl)methyl-N,N'-bis(2-bromethyl)diamidophosphat ist ein mit Nitroimidazol verknüpftes Prodrug einer bromierten Version von Isophosphoramid-Lost (Br -IPM). Unter hypoxischen Bedingungen wird TH-302 an der Nitroimadazol-Stelle des Prodrugs durch intrazelluläre Reduktasen reduziert, was zur Freisetzung von Br-IPM führt. Br-IPM kann dann als DNA-Vernetzungsmittel wirken. In Bereichen mit Normoxie bleibt TH-302 als Prodrug intakt und die Toxizität wird minimiert. Darüber hinaus deuten präklinische Daten darauf hin, dass die aktive Einheit nach der Aktivierung in Bereiche außerhalb der hypoxischen Region diffundieren kann, was einen "Zuschauer"-Effekt zeigt und möglicherweise eine zusätzliche Anti-Tumor-Aktivität aufweist.

Es ist allgemein bekannt, dass Gallenwegskrebs ein hypovaskulärer Tumor ist, also einen großen hypoxischen Bereich im Tumor enthält. Daher wäre es sinnvoll, TH-302 bei Gallengangskrebs zu testen.

Diese Studie ist eine Phase-II-Studie zur TH-302-Monotherapie als Zweitlinienbehandlung bei fortgeschrittenem Gallengangskrebs, um die Wirksamkeit und Sicherheit der TH-302-Monotherapie zu untersuchen.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Gallengangskrebs ist weltweit eine relativ seltene Erkrankung unter allen Arten von soliden Tumoren. Allerdings ist die Inzidenz von Gallengangskrebs in Korea im Vergleich zu den westlichen Ländern relativ höher. Die Prognose aller Gallengangskarzinome ist schlecht, das heißt, die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate beträgt 26,7 %. Die Hauptgründe für eine schlechte Prognose sind: 1) es gibt keine Screening-Methode zur Früherkennung, 2) die Rückfallrate nach kurativer Operation ist hoch, 3) bei metastasiertem/rezidivierendem Gallengangskrebs ist die Chemosensitivität relativ gering. Ein weiterer wichtiger Grund für eine schlechte Prognose ist das geringe Interesse der Forscher. Daher sind die Forschungen mit neuen Wirkstoffen im Vergleich zu anderen Krebsarten wie Lungenkrebs, Brustkrebs und Dickdarmkrebs usw. begrenzt. Bei metastasiertem/rezidivierendem Gallengangskrebs bestehen die verfügbaren zytotoxischen Chemotherapien aus Gemcitabin, Cisplatin, 5-FU usw. Die am häufigsten verwendete Erstlinien-Chemotherapie ist die Kombination Gemcitabin+Cisplatin. (N Engl J Med 2010; 362 (14): 1273-81) Bisher gibt es keine Standard-2nd-line-Chemotherapie.

Das Gesamtüberleben mit diesen zytotoxischen Chemotherapien beträgt etwa 8-10 Monate. Bisher gibt es kein validiertes zielgerichtetes Therapeutikum für Gallengangskrebs, obwohl dieser Tumor vielfältige genetische Eigenschaften aufweist.

Daher besteht ein großer ungedeckter medizinischer Bedarf bei Gallengangskrebs.

TH-302 (1-Methyl-2-nitro-1H-imidazol-5-yl)methyl-N,N'-bis(2-bromethyl)diamidophosphat ist ein mit Nitroimidazol verknüpftes Prodrug einer bromierten Version von Isophosphoramid-Lost (Br -IPM). Unter hypoxischen Bedingungen wird TH-302 an der Nitroimadazol-Stelle des Prodrugs durch intrazelluläre Reduktasen reduziert, was zur Freisetzung von Br-IPM führt. Br-IPM kann dann als DNA-Vernetzungsmittel wirken. Tumore bestehen oft aus großen Bereichen mit stark hypoxischen Regionen, von denen bekannt ist, dass sie gegenüber Chemotherapie und Strahlenbehandlung resistent sind. In Bereichen mit Normoxie bleibt TH-302 als Prodrug intakt und die Toxizität wird minimiert. Daher wurde TH-302 entwickelt, um auf diese stark hypoxischen Tumorregionen abzuzielen, und dies macht es zu einem attraktiven Kandidaten für die klinische Entwicklung. Darüber hinaus deuten präklinische Daten darauf hin, dass die aktive Einheit nach der Aktivierung in Bereiche außerhalb der hypoxischen Region diffundieren kann, was einen "Zuschauer"-Effekt zeigt und möglicherweise eine zusätzliche Anti-Tumor-Aktivität aufweist.

Es ist allgemein bekannt, dass Gallenwegskrebs ein hypovaskulärer Tumor ist, also einen großen hypoxischen Bereich im Tumor enthält. Daher wäre es sinnvoll, TH-302 bei Gallengangskrebs zu testen.

Diese Studie ist eine Phase-II-Studie zur TH-302-Monotherapie als Zweitlinienbehandlung bei fortgeschrittenem Gallengangskrebs.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

24

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

20 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Histologisch / zytologisch verifiziertes, nicht resezierbares, rezidivierendes oder metastasiertes Gallengangskarzinom, einschließlich intrahepatisches Cholangiokarzinom, extrahepatisches Cholangiokarzinom und Gallenblasenkarzinom.
  2. Patienten, die zuvor mit einer palliativen Chemotherapie behandelt wurden (Patienten, die innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss oder während einer adjuvanten Chemotherapie erneut aufgetreten sind, sind zulässig)
  3. Die Patienten müssen eine messbare oder auswertbare Erkrankung nach RECIST 1.1 haben
  4. ECOG-PS: 0, 1
  5. Alter ≥ 20 Jahre
  6. Angemessene Knochenmarkfunktion definiert als: Hb ≥ 8 g/dl, ANC ≥ 1500/mcL, Blutplättchen ≥ 100K/mcL
  7. Angemessene Nierenfunktion, definiert als Serum-Kreatinin < 1,6 mg/dl und/oder gemessene Kreatinin-Clearance aus 24-Stunden-Urinsammlung von ≥ 60 ml/min
  8. Angemessene Leberfunktion, definiert als Gesamtbilirubin ≤ 2 mg/dl, ALT/AST ≤ 5 x ULN.
  9. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

  1. Nachweis eines anderen aktiven Krebses, der das Ergebnis des Patienten beeinflussen kann, mit Ausnahme von Nicht-Melanom-Hautkarzinom, Melanom in situ, In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses, kurativ behandelt, behandeltem oberflächlichem Blasenkrebs und Adenokarzinom der Prostata, das chirurgisch mit einem Stift behandelt wurde -Behandlung PSA, das nicht nachweisbar ist.
  2. Bekannte Hirnmetastasen oder primäre Tumore des Zentralnervensystems mit Anfällen, die mit einer medizinischen Standardtherapie nicht gut kontrolliert werden können.
  3. Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen einschließlich, aber nicht beschränkt auf psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
  4. Bekannter HIV-positiver Patient
  5. Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich dekompensierter Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse II oder höher) oder aktiver Angina pectoris.
  6. Geschichte eines Myokardinfarkts innerhalb von 6 Monaten.
  7. Geschichte eines Schlaganfalls oder einer transitorischen ischämischen Attacke innerhalb von 6 Monaten.
  8. Klinisch signifikante periphere Gefäßerkrankung.
  9. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 4 Wochen.
  10. Unkontrollierte Infektion.
  11. Schwanger (positiver Schwangerschaftstest)
  12. Das Stillen sollte abgebrochen werden, wenn eine stillende Mutter im Rahmen einer klinischen Studie behandelt werden soll.
  13. Vorgeschichte einer Organ- oder Knochenmarktransplantation.
  14. Patienten, die Medikamente einnehmen, die das QT-Intervall verlängern und ein Risiko für Torsades de Pointes haben.
  15. Probanden, die ein Medikament einnehmen, das ein mäßiger oder starker Inhibitor oder Induktor von CYP3A4 ist.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Behandlung
einarmige Studie: Es wird eine TH-302-Monotherapie verabreicht
Arzneimittel: TH-302-Monotherapie
TH-302 (480) mg/m2 D1, D8, D15 alle 4 Wochen

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
progressionsfreies Überleben nach 4 Monaten (PFS4mo)
Zeitfenster: 4 Monate
PFS ist definiert als das Intervall vom Datum der Registrierung bis zum Datum der Krankheitsprogression oder des Todes aus jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintritt. PFS4m ist definiert als der Anteil der Patienten, die nach 4 Monaten lebten und progressionsfrei waren, im Vergleich zu allen eingeschlossenen Patienten.
4 Monate

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Objektive Ansprechrate (ORR)
Zeitfenster: 6 Monate
6 Monate
Krankheitskontrollrate (DCR)
Zeitfenster: 6 Monate
6 Monate
Dauer des Ansprechens (DR)
Zeitfenster: 2 Jahre
2 Jahre
Progressionsfreies Überleben (PFS)
Zeitfenster: 2 Jahre
2 Jahre
Zeit bis zur Progression (TTP)
Zeitfenster: 10 Monate
10 Monate
Gesamtüberleben (OS)
Zeitfenster: 2 Jahre
2 Jahre
Sicherheit und Verträglichkeit gemessen an Anzahl und Grad der Toxizitätsereignisse
Zeitfenster: 15 Monate
Gesamtsicherheitsprofil, gekennzeichnet durch Art, Häufigkeit, Schweregrad, wie nach NCI Common Toxicity Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI CTCAEv4.0) eingestuft, Zeitpunkt und Zusammenhang mit der Behandlung sowie beobachtete Laboranomalien.
15 Monate

Andere Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Protein/genomische Biomarker der Wirksamkeit aus Serum, Plasma oder Tumor
Zeitfenster: 2 Jahre
Untersuchung der Assoziation potenzieller prädiktiver Biomarker und Hypoxie-Biomarker aus Serum, Plasma und Tumor mit Wirksamkeitsendpunkten
2 Jahre

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Seoul National University Hospital

Mitarbeiter

Threshold Pharmaceuticals

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. April 2015

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. Oktober 2017

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. Oktober 2017

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

26. April 2015

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

29. April 2015

Zuerst gepostet (Schätzen)

5. Mai 2015

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

10. September 2018

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

6. September 2018

Zuletzt verifiziert

1. September 2018

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • H-1412-023-631

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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