Estudo da monoterapia com TH-302 como tratamento de segunda linha no câncer avançado do trato biliar

O câncer do trato biliar é uma doença relativamente rara em todo o mundo entre todos os tipos de tumores sólidos. No entanto, a incidência de câncer do trato biliar é relativamente maior na Coréia do que nos países ocidentais. O prognóstico de todos os cânceres do trato biliar é ruim, ou seja, a taxa de sobrevida global em 5 anos é de 26,7%. As principais razões de mau prognóstico são: 1) não há método de triagem para detectar no estágio inicial, 2) a taxa de recaída após a cirurgia curativa é alta, 3) no câncer metastático/recorrente do trato biliar, a quimio-sensibilidade é relativamente baixa. E outra razão importante de mau prognóstico é o baixo interesse dos investigadores. Portanto, as pesquisas com novos agentes têm sido limitadas em comparação com outros tipos de câncer, como câncer de pulmão, câncer de mama e câncer de cólon etc. No câncer metastático/recorrente do trato biliar, as quimioterapias citotóxicas disponíveis são compostas de gencitabina, cisplatina, 5-FU, etc. A quimioterapia de 1ª linha mais comumente usada é a combinação gemcitabina+cisplatina. (N Engl J Med 2010; 362 (14): 1273-81) Até o momento, não há quimioterapia padrão de 2ª linha.

A sobrevida global com essas quimioterapias citotóxicas é de cerca de 8 a 10 meses. Até o momento, não há agente terapêutico direcionado validado no câncer do trato biliar, embora esse tumor tenha diversas características genéticas.

Portanto, há uma enorme necessidade médica não atendida no câncer do trato biliar.

TH-302 (1-metil-2-nitro-1H-imidazol-5-il)metil N,N'-bis(2-bromoetil) diamidofosfato é um pró-fármaco ligado a nitroimidazol de uma versão bromada de isofosforamida mostarda (Br -IPM). Quando exposto a condições hipóxicas, o TH-302 é reduzido no sítio nitroimadazol da pró-droga por redutases intracelulares levando à liberação de Br-IPM. Br-IPM pode então atuar como um agente de reticulação de DNA. Os tumores geralmente consistem em grandes áreas de regiões altamente hipóxicas que são conhecidas por serem resistentes à quimioterapia e ao tratamento com radiação. Em áreas de normóxia, o TH-302 permanece intacto como um pró-fármaco e a toxicidade é minimizada. Assim, o TH-302 foi projetado para atingir essas regiões tumorais altamente hipóxicas e isso o torna um candidato atraente para o desenvolvimento clínico. Além disso, dados pré-clínicos sugerem que, após a ativação, a porção ativa pode se difundir para áreas fora da região hipóxica, demonstrando um efeito "espectador" e possivelmente exibindo atividade antitumoral adicional.

É bem conhecido que o câncer do trato biliar é um tumor hipovascular, por isso contém grande área hipóxica no tumor. Portanto, valeria a pena testar o TH-302 no câncer do trato biliar.

Este estudo é um estudo de fase II da monoterapia com TH-302 como tratamento de segunda linha no câncer avançado do trato biliar.