VX15/2503 в комбинации с авелумабом при распространенном немелкоклеточном раке легкого (CLASSICAL-Lung)

Критерии включения:

1. Возраст > 18 лет.
2. Подписанное информированное согласие до выполнения любых процедур, связанных с исследованием, включая биопсию свежей опухоли.
3. Субъекты с гистологически или цитологически подтвержденным распространенным (стадия IIIB/IV) НМРЛ. Субъекты в фазе повышения дозы должны быть наивными в отношении иммунотерапии.

4. я. Субъекты в фазе повышения дозы должны либо прогрессировать, либо отказаться от стандартной терапии первой линии. Субъекты с менее чем 3 линиями предшествующей паллиативной системной противораковой терапии имеют право на участие.

   II. Субъекты в фазе расширения дозы должны пройти как минимум 2 цикла стандартной химиотерапии на основе препаратов платины с иммунотерапией или без нее, стандартной иммунотерапии без химиотерапии или должны отказаться от стандартных вариантов лечения первой линии. Субъекты с менее чем 3 линиями предшествующей паллиативной системной противораковой терапии имеют право на участие.

5. Субъекты, ранее получавшие системную адъювантную/неоадъювантную терапию, кроме иммунотерапии, также имеют право на участие в Фазе повышения дозы. Субъекты, ранее получавшие стандартную системную адъювантную/неоадъювантную терапию, также имеют право на фазу увеличения дозы.
6. Поддающееся измерению заболевание согласно определению RECIST 1.1.
7. Наличие архивного или свежего образца опухоли, пригодного для анализа. Приемлемые образцы должны быть получены с помощью толстоигольной биопсии или эксцизионной биопсии. Образцы, полученные с помощью тонкоигольной аспирации, неприемлемы.
8. Опухолевой очаг, доступный для биопсии после начала лечения. (Примечание: это поражение должно быть отделено от измеримых поражений, которые будут использоваться для оценки ответа.)
9. Оценка функционального статуса ECOG (PS) 0-1.
10. Фракция выброса левого желудочка > 50%
11. В опухолях отсутствуют мутации рецептора активирующего эпидермального фактора роста (EGFR), ROS-1 или перестройка ALK (тестирование EGFR или ALK не требуется, если у субъекта есть мутация KRAS или гистология плоскоклеточных клеток).

12. Имеет адекватную функцию костного мозга, почек и печени на основании следующих лабораторных тестов:

    • Абсолютное количество нейтрофилов > 1500/мкл
    • Количество тромбоцитов > 100 x 103/мкл
    • Гемоглобин > 9 г/дл, разрешено переливание
    • Общий билирубин < 1,5 х верхней границы нормы (ВГН) (или < 3 х ВГН для пациентов с синдромом Жильбера)
    • Клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин на основании расчета скорости клубочковой фильтрации Кокрофта-Голта
    • АСТ < 2,5 х ВГН (5,0 х ВГН при наличии метастазов в печень)
    • АЛТ < 2,5 х ВГН (5,0 х ВГН при наличии метастазов в печень).
13. Высокоэффективная контрацепция (т. е. методы с частотой неудач менее 1 % в год) как для мужчин, так и для женщин, если существует риск зачатия (Примечание: влияние пробного лечения на развивающийся человеческий плод неизвестно; таким образом, женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование высокоэффективных средств контрацепции, определенных в Приложении 9.3 Протокола или в соответствии с национальными или местными рекомендациями. Высокоэффективные средства контрацепции должны использоваться в течение всего периода пробного лечения и по крайней мере в течение 60 дней после прекращения пробного лечения или 6 месяцев после прекращения химиотерапии [или согласно инструкции]. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, пока она или ее партнер участвуют в этом испытании, следует немедленно сообщить об этом лечащему врачу).

Критерий исключения:

1. Предшествующая терапия любым антителом или лекарственным средством, нацеленным на корегуляторные белки Т-клеток (иммунные контрольные точки), такие как PD-1, PD-L1 или цитотоксический Т-лимфоцитарный антиген-4, только в фазе повышения дозы.
2. Сохраняющаяся токсичность, связанная с предшествующей терапией (NCI CTCAE v. 4.03 Grade > 1); однако алопеция, сенсорная невропатия ≤ 2 степени или другая степень ≤ 2, не представляющая риска для безопасности, по мнению исследователя, допустимы.
3. Параллельное противораковое лечение в течение 28 дней до начала пробного лечения (например, циторедуктивная терапия, лучевая терапия [за исключением паллиативной лучевой терапии, направленной на кости]; иммунная терапия или цитокиновая терапия, за исключением эритропоэтина.
4. Обширное хирургическое вмешательство в течение 28 дней до начала пробного лечения (исключая предварительную диагностическую биопсию); или использование любого исследуемого препарата в течение 28 дней до начала пробного лечения.
5. Субъекты, получающие иммунодепрессанты (например, стероиды) по любой причине, должны постепенно снижать дозу этих препаратов до начала пробного лечения (за исключением субъектов с надпочечниковой недостаточностью, которые могут продолжать прием кортикостероидов в физиологической заместительной дозе, эквивалентной ≤ 10 мг преднизолона в день). ). Примечание. Предшествующее или текущее введение системных стероидов для лечения острого аллергического явления допустимо, если ожидается, что введение стероидов будет завершено через 14 дней или что суточная доза через 14 дней будет ≤10 мг. в день преднизолона или эквивалента.
6. Предшествующее злокачественное заболевание, отличное от целевого злокачественного новообразования, которое должно быть исследовано в этом исследовании в течение последних 5 лет (за исключением адекватно леченных немеланомных раков кожи, карциномы in situ кожи, мочевого пузыря, шейки матки, толстой/прямой кишки, молочной железы или предстательной железы) ) если полная ремиссия без дальнейшего рецидива не была достигнута по крайней мере за 2 года до включения в исследование, и субъект считался вылеченным без дополнительной терапии, требуемой или ожидаемой.
7. Быстро прогрессирующее заболевание (т. прогрессирование заболевания до или во время первой оценки опухоли, через 8–12 недель после начала системной противоопухолевой терапии).
8. Оценка состояния работоспособности по шкале ECOG ≥ 2.
9. Женщины, которые беременны или кормят грудью.
10. История пневмонита или другого интерстициального заболевания легких
11. Активное или история любого аутоиммунного заболевания, включая колит и воспалительное заболевание кишечника (подходят субъекты с диабетом типа I, витилиго, псориазом, гипо- или гипертиреозом, не требующие иммуносупрессивного лечения) или иммунодефициты.
12. Вакцинация в течение 4 недель после первой дозы авелумаба и во время исследования запрещена, за исключением введения инактивированных вакцин (например, инактивированные гриппозные вакцины).
13. Значительная острая или хроническая инфекция, включая, среди прочего: Известный анамнез вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита. Инфекция, вызванная вирусом гепатита В (ВГВ) или вирусом гепатита С (ВГС) (определяется как положительная реакция на поверхностный антиген ВГВ и положительная реакция на ядерные антитела к ВГВ с рефлексом на положительную ДНК ВГВ или положительная реакция на ядерные антитела рефлекс на положительную РНК ВГС).
14. Злокачественное новообразование центральной нервной системы, известное наличие нелеченных или симптоматических метастазов в ЦНС. Субъекты с пролеченными метастазами в головной мозг должны быть стабильными и не принимать стероиды и противосудорожные препараты в течение как минимум 1 месяца до начала исследуемого лечения. Субъекты с подозрением на метастазы в головной мозг при скрининге должны пройти КТ/МРТ головного мозга до включения в исследование.
15. Гиперчувствительность к другим гуманизированным моноклональным антителам в анамнезе.
16. Серьезное сердечно-сосудистое заболевание (класс II по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации или выше), инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование, нестабильная стенокардия или нарушение мозгового кровообращения/инсульт (< 6 месяцев до включения в исследование) или серьезная неконтролируемая сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения. / активное вмешательство, удлинение скорректированного интервала QT [QTc] >= 470 мс и/или предшествующий диагноз врожденного синдрома удлиненного интервала QT.
17. Недееспособность или ограниченная дееспособность.
18. Текущее злоупотребление алкоголем или наркотиками.
19. Любое психиатрическое состояние, препятствующее пониманию или предоставлению информированного согласия.
20. Предшествующая трансплантация органов или аллогенная трансплантация костного мозга.
21. Любое неконтролируемое заболевание (например, воспалительное заболевание кишечника, неконтролируемая астма), которое, по мнению исследователя, может ухудшить переносимость исследуемого лечения или исказить интерпретацию результатов исследования.
22. Неспособность соблюдать график посещений или другие требования протокола.