VX15/2503 em combinação com avelumabe em câncer avançado de pulmão de células não pequenas (CLASSICAL-Lung)

Critério de inclusão:

1. Idade > 18 anos.
2. Consentimento informado assinado antes da realização de quaisquer procedimentos específicos do estudo, incluindo biópsias de tumores recentes.
3. Indivíduos com NSCLC avançado histologicamente ou citologicamente comprovado (estágio IIIB/IV). Os indivíduos na Fase de Escalonamento de Dose devem ser virgens de imunoterapia.

4. eu. Os indivíduos na Fase de Escalonamento de Dose devem ter progredido ou recusado a terapia padrão de primeira linha. Indivíduos com menos de 3 linhas de terapia anticancerígena sistêmica paliativa anterior são elegíveis.

   ii. Os indivíduos na Fase de Expansão da Dose devem ter progredido em um mínimo de 2 ciclos de quimioterapia padrão baseada em platina com ou sem imunoterapia, imunoterapia padrão de tratamento sem quimioterapia ou devem ter recusado as opções de tratamento padrão de primeira linha. Indivíduos com menos de 3 linhas de terapia anticancerígena sistêmica paliativa anterior são elegíveis.

5. Indivíduos previamente tratados com terapia adjuvante/neoadjuvante sistêmica, além da imunoterapia, também são elegíveis para a Fase de Escalonamento de Dose. Indivíduos previamente tratados com terapia adjuvante/neoadjuvante sistêmica padrão também são elegíveis para a Fase de Expansão da Dose.
6. Doença mensurável conforme definido pelo RECIST 1.1.
7. Disponibilidade de espécime de tumor fresco ou de arquivo que seja adequado para análise. Amostras aceitáveis ​​devem ter sido adquiridas usando biópsia por agulha grossa ou biópsia excisional. Amostras adquiridas por aspiração com agulha fina não são aceitáveis.
8. Lesão tumoral acessível para biópsia após o início do tratamento. (Observação: esta lesão deve ser separada das lesões mensuráveis ​​que serão usadas para avaliação de resposta).
9. Pontuação do status de desempenho (PS) ECOG 0-1.
10. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo > 50%
11. Os tumores não possuem mutações ativadoras do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), ROS-1 ou rearranjo de ALK (nenhum teste de EGFR ou ALK é necessário se um indivíduo tiver uma mutação KRAS ou histologia de células escamosas).

12. Tem medula óssea, função renal e hepática adequadas com base nos testes laboratoriais como segue:

    • Contagem absoluta de neutrófilos > 1500/µL
    • Contagem de plaquetas > 100 x 103/µL
    • Hemoglobina > 9 g/dL, transfusão permitida
    • Bilirrubina total < 1,5 x limite superior do normal (LSN) (ou < 3 x LSN para indivíduos com síndrome de Gilbert)
    • Depuração de creatinina ≥ 50 mL/min com base no cálculo da taxa de filtração glomerular de Cockcroft-Gault
    • AST < 2,5 x LSN (5,0 x LSN na presença de metástase hepática)
    • ALT < 2,5 x LSN (5,0 x LSN na presença de metástase hepática).
13. Contracepção altamente eficaz (ou seja, métodos com uma taxa de falha inferior a 1% ao ano) para homens e mulheres, se houver risco de concepção (Nota: Os efeitos do tratamento experimental no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos; portanto, mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar métodos contraceptivos altamente eficazes, definidos no Apêndice 9.3 do Protocolo, ou conforme estipulado nas diretrizes nacionais ou locais. Contracepção altamente eficaz deve ser usada durante o tratamento experimental e, pelo menos, por 60 dias após a interrupção do tratamento experimental ou 6 meses após a interrupção da quimioterapia [ou de acordo com a bula]. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, o médico assistente deve ser informado imediatamente).

Critério de exclusão:

1. Terapia prévia com qualquer anticorpo ou medicamento direcionado a proteínas co-reguladoras de células T (pontos de controle imunológico), como PD-1, PD-L1 ou antígeno-4 de linfócitos T citotóxicos apenas na fase de escalonamento de dose.
2. Toxicidade persistente relacionada à terapia anterior (NCI CTCAE v. 4.03 Grau > 1); no entanto, alopecia, neuropatia sensorial de Grau ≤ 2 ou outro Grau ≤ 2 que não constitua um risco de segurança com base no julgamento do Investigador são aceitáveis.
3. Tratamento anticancerígeno concomitante dentro de 28 dias antes do início do tratamento experimental (por exemplo, terapia citorredutora, radioterapia [com exceção da radioterapia paliativa direcionada ao osso]; terapia imunológica ou terapia com citocinas, exceto eritropoietina.
4. Cirurgia de grande porte dentro de 28 dias antes do início do tratamento experimental (excluindo biópsia diagnóstica prévia); ou uso de qualquer medicamento experimental dentro de 28 dias antes do início do tratamento experimental.
5. Indivíduos recebendo agentes imunossupressores (como esteróides) por qualquer motivo devem reduzir gradualmente esses medicamentos antes do início do tratamento experimental (com exceção de indivíduos com insuficiência adrenal, que podem continuar com corticosteróides em dose de reposição fisiológica, equivalente a ≤ 10 mg de prednisona diariamente ). Nota: A administração prévia ou contínua de esteroides sistêmicos para o tratamento de um fenômeno alérgico agudo é aceitável, desde que se preveja que a administração de esteroides seja concluída em 14 dias ou que a dose diária após 14 dias seja ≤10 mg por dia de prednisona ou equivalente.
6. Doença maligna anterior diferente da malignidade alvo a ser investigada neste estudo nos últimos 5 anos (com exceção de cânceres de pele não melanoma adequadamente tratados, carcinoma in situ de pele, bexiga, colo do útero, cólon/reto, mama ou próstata ) a menos que uma remissão completa sem recorrência adicional tenha sido alcançada pelo menos 2 anos antes da entrada no estudo e o sujeito foi considerado curado sem nenhuma terapia adicional necessária ou prevista para ser necessária.
7. Doença rapidamente progressiva (ou seja, progressão da doença antes ou no momento da primeira avaliação do tumor, 8 - 12 semanas após o início da terapia anticancerígena sistêmica).
8. Pontuação do estado de desempenho ECOG ≥ 2.
9. Mulheres grávidas ou amamentando.
10. História de pneumonite ou outra doença pulmonar intersticial
11. Ativo ou histórico de qualquer doença autoimune, incluindo colite e doença inflamatória intestinal (indivíduos com diabetes tipo I, vitiligo, psoríase, doença hipo ou hipertireoidiana que não requerem tratamento imunossupressor são elegíveis) ou imunodeficiências.
12. A vacinação dentro de 4 semanas após a primeira dose de avelumabe e durante o estudo é proibida, exceto para administração de vacinas inativadas (por exemplo, vacinas inativadas contra influenza).
13. Infecção aguda ou crônica significativa, incluindo, entre outros: História conhecida de vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome de imunodeficiência adquirida conhecida. Infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV) (definida como, antígeno de superfície de HBV positivo e anticorpo de núcleo de HBV positivo com reflexo para DNA de HBV positivo ou anticorpo de núcleo de HBV positivo sozinho com reflexo para DNA de HBV positivo ou anticorpo de HCV positivo com reflexo para ARN do VHC positivo).
14. Malignidade do sistema nervoso central, presença conhecida de metástases do SNC não tratadas ou sintomáticas. Indivíduos com metástase cerebral tratada devem estar estáveis ​​e sem esteróides e anticonvulsivantes por pelo menos 1 mês antes do início do tratamento do estudo. Indivíduos com suspeita de metástases cerebrais na triagem devem fazer uma tomografia computadorizada/ressonância magnética do cérebro antes da entrada no estudo.
15. Uma história de hipersensibilidade a outros anticorpos monoclonais humanizados.
16. Doença cardiovascular significativa (Classe II ou superior da New York Heart Association), infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores à entrada no estudo, angina instável ou acidente vascular cerebral/AVC (< 6 meses antes da inscrição) ou arritmia cardíaca descontrolada grave que requer medicação / intervenção ativa, prolongamento do intervalo QT corrigido [QTc] >= 470 ms e/ou diagnóstico prévio de síndrome congênita do QT longo.
17. Incapacidade legal ou capacidade legal limitada.
18. Abuso atual de álcool ou drogas.
19. Qualquer condição psiquiátrica que impeça a compreensão ou prestação de consentimento informado.
20. Transplante de órgãos prévio ou transplante alogênico de medula óssea.
21. Qualquer condição médica não controlada (por exemplo, doença inflamatória intestinal, asma não controlada) que, na opinião do investigador, possa prejudicar a tolerância do sujeito ao tratamento experimental ou confundir a interpretação das avaliações do estudo.
22. Incapacidade de cumprir o cronograma de visitas ou outros requisitos do protocolo.