Calaspargase Pegol-Mnkl и Cobimetinib для лечения местнораспространенного или метастатического рака поджелудочной железы

Критерии включения:

• Участник должен предоставить письменное информированное согласие до выполнения каких-либо процедур или вмешательств, связанных с исследованием.
• Участникам >= 18 лет на момент информированного согласия. Будут включены как мужчины, так и женщины всех рас и этнических групп.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус эффективности 0-2
• Гистологически или цитологически подтвержденная аденокарцинома экзокринной части поджелудочной железы с местнораспространенным или метастатическим заболеванием
• Должен иметь измеримое заболевание, как определено Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии (v) 1.1.
• Должен иметь хотя бы одно болезненное поражение, поддающееся биопсии, проводимой в соответствии с институциональными стандартами.
• Должно быть прогрессирование, непереносимость или отказ от системной терапии, которая соответствует установленным стандартам (например, на основе гемцитабина или фторурацила, иринотекана, лейковорина и оксалиплатина [FOLFORINOX])

• Не должны получать какую-либо системную терапию или другие исследуемые агенты в течение 30 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) после первой дозы исследуемой терапии.

  • Это требование отменяется для пациентов, получающих кобиметиниб или другой исследуемый препарат (агенты) в рамках участия в NCT04005690, при условии, что все предшествующие токсические эффекты, связанные с препаратом, снизились до степени < 1 до начала исследования.
• Гемоглобин: >= 9,0 г/дл без переливания крови в течение 14 дней после начала лечения
• Лейкоциты (WBC): > 3 x 10^9/л
• Абсолютное количество нейтрофилов (ANC): >= 1,5 x 10^9/л (> 1500 на мм^3)
• Количество тромбоцитов: >= 100 x 10^9/л (> 100 000 на мм^3)
• Креатинин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН), или измеренный или рассчитанный клиренс креатинина > = 60 мл/мин/1,73 m^2 для участников с уровнем креатинина > 1 х институциональный (ВГН)
• Билирубин сыворотки: =< 1,5 x ВГН учреждения
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ)/аланинаминотрансфераза (АЛТ): < 2,5 x ВГН
• Участники детородного возраста (POCBP) должны согласиться воздерживаться от половых сношений или использовать эффективные негормональные методы контрацепции, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 90 дней после последней дозы исследуемой терапии (поскольку каласпаргаз пегол может сделать гормональные контрацептивы неэффективными). )
• POCBP может участвовать при условии, что у них отрицательный тест на беременность в сыворотке при скрининге и отрицательный тест на беременность в сыворотке ИЛИ моче в течение 7 дней после начала лечения.

Критерий исключения:

• Одновременное применение другой противораковой терапии (химиотерапия, иммунотерапия, гормональная терапия (приемлема заместительная гормональная терапия), лучевая терапия (за исключением паллиативной), биологическая терапия или другой новый агент) или живые вирусные и живые бактериальные вакцины во время приема исследуемого препарата
• Предшествующее лечение L-аспарагиназой
• Известная тяжелая гиперчувствительность к каласпаргазе pegol-mknl (или эквиваленту) или кобиметинибу (или эквиваленту), или к любому вспомогательному веществу этих лекарственных средств, или аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с каласпаргазой pego-mknl или кобиметинибом.
• Использование известных сильных ингибиторов CYP3A (например, итраконазола, телитромицина, кларитромицина, ингибиторов протеазы, усиленных ритонавиром или кобицистатом, индинавиром, саквинавиром, нелфинавиром, боцепревиром, телапревиром), известных сильных индукторов CYP3A (например, фенобарбитала, энзалутамида, фенитоина, рифампицина, рифабутина) , рифапентин, карбамазепин, невирапин и зверобой продырявленный) или умеренные индукторы CYP3A (например, бозентан, эфавиренц, модафинил) в течение 7 дней до начала исследуемого лечения или при постоянной потребности в этих препаратах
• Неконтролируемый серьезный тромбоз

• Неконтролируемая тяжелая или симптоматическая коагулопатия; исключить, если:

  • Протромбиновое время (ПВ) >= 1,5 x ВГН или
  • Международное нормализованное отношение (МНО) >= 1,5 ВГН или
  • Фибриноген = < 0,75 ВГН

• Известный хронический панкреатит или рецидивирующий острый панкреатит в анамнезе, или во время скрининга признаки острого панкреатита, определяемые как минимум двумя из следующих признаков:

  • Клинические симптомы болей в верхней части живота
  • Уровень амилазы или липазы в сыворотке >= 3 x ULN
  • Визуальные доказательства (компьютерная томография [КТ], магнитно-резонансная томография [МРТ], УЗИ)

• Серьезное сердечное заболевание в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения, включая любое из следующего:

  • Класс III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации,
  • Застойная сердечная недостаточность, острый коронарный синдром и/или инсульт, или
  • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 40 % по данным эхокардиограммы (ЭХО) или многоканального сканирования (MUGA), полученная в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.

• Известные факторы риска глазной токсичности, состоящие из любого из следующего:

  • Серозная ретинопатия в анамнезе
  • Окклюзия вен сетчатки (ОКВ) в анамнезе
  • Доказательства продолжающейся серозной ретинопатии или ОВС при скрининге
• Неконтролируемая артериальная гипертензия или артериальная гипертензия, которую нельзя контролировать другими клиническими средствами до начала исследуемой терапии.
• Известно, что у участника дисфагия, синдром короткой кишки, гастропарез или другие состояния, которые ограничивают проглатывание или всасывание в желудочно-кишечном тракте лекарств, вводимых перорально.
• У участника есть активная неконтролируемая системная грибковая, бактериальная или вирусная инфекция (определяемая как продолжающиеся признаки/симптомы, связанные с инфекцией, без улучшения, несмотря на соответствующие антибиотики, противовирусную терапию и/или другое лечение).
• У участника скорректирован интервал QT (QTc) (т. е. коррекция Фридериции [QTcF]) >= 450 мс или другие факторы, повышающие риск удлинения интервала QT или аритмических событий (например, сердечная недостаточность, гипокалиемия, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT) на просмотре
• Психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают выполнение требований исследования
• Любое сопутствующее тяжелое и/или неконтролируемое заболевание (например, неконтролируемый диабет, инфекция, гипертония и т. д.)
• Участник беременна или кормит грудью, или ожидает зачатия, или отца детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с визита для скрининга и до 90 дней после последней дозы пробного лечения.
• Решение исследователя о том, что пациенту не следует участвовать в исследовании, если маловероятно, что пациент будет соблюдать процедуры исследования, ограничения и требования