Оценить безопасность и клиническую активность HH2853

Критерии включения:

1. Предоставлено подписанное письменное информированное согласие до начала любых процедур, связанных с исследованием;
2. Мужчины и женщины в возрасте ≥ 18 лет на момент получения согласия (или в соответствии с установленным законом возрастом совершеннолетия в стране);

3. Критерии типа опухоли:

   1. Рецидивирующая/рефрактерная гистологически подтвержденная неходжкинская лимфома (НХЛ) должна пройти не менее 2 предшествующих системных терапий (максимум <5 линий, пациенты без доступных вариантов лечения, которые, как известно, обеспечивают клиническую пользу, также имеют право на лечение по согласованию с исследователем и спонсором). Конкретные требования для определенных типов опухолей перечислены ниже:

      • Фолликулярная лимфома (ФЛ) должна соответствовать критериям, требующим по крайней мере двух предшествующих системных процедур в соответствии с критериями GELF, и схема спасения недоступна (максимум <5 линий);
      • Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома БДУ (классификация лимфомных новообразований ВОЗ 2016 г.), рецидивирующая или рефрактерная по крайней мере с двумя предшествующими схемами (например, по крайней мере с одной схемой терапии на основе анти-CD20, максимум <5 линий) и не являющаяся кандидатом на схемы спасения или аутологичной или аллогенной трансплантации стволовых клеток.
      • Рецидивирующая/рефрактерная клинико-патологически подтвержденная ПТКЛ с по крайней мере 1 линией предшествующего системного лечения (максимум <5 линий). Подтипы включают периферическую Т-клеточную лимфому, не указанную иначе (ПТКЛ-БДУ), ангиоиммунобластную Т-клеточную лимфому (АИТЛ), ALK+ Анапластическую крупноклеточную лимфому, положительную киназу анапластической лимфомы (АЛКЛ), ALK-ALCL, Экстранодальные естественные киллеры (NK) / Т-клеточная лимфома назального типа (ENKL), Т-клеточная лимфома, ассоциированная с энтеропатией (EATL), Мономорфная эпителиотропная кишечная Т-клеточная лимфома (MEITL), Гепатолиенальная Т-клеточная лимфома (HSTCL), Фолликулярная Т-клеточная лимфома (FTCL) ), узловая периферическая Т-клеточная лимфома с фенотипом TFH (PTCL-TFH) и другие инвазивные НХЛ, происходящие из Т-клеток, которые исследователь счел подходящими и одобренными спонсором (кроме высокоинвазивного подтипа).

      Определение рецидива: рецидив после CR или прогрессирование после PR по крайней мере с одной предшествующей системной терапией.

      Определение рефрактерности: оценка опухоли ПД после 2 циклов лечения; оценка опухоли SD после 4 циклов лечения; отсутствие ответа или прогрессирования лечения в течение 1 месяца после завершения первоначального лечения; оценка опухоли PR, но требуется лечение второй линии немедленно по решению врача.

   2. Солидные опухоли, отвечающие следующим критериям:

      1. Гистологически или цитологически подтвержденная прогрессирующая рецидивирующая или метастатическая солидная опухоль.
      2. Повышение дозы в фазе I: измеримые или поддающиеся оценке поражения с помощью RECIST v1.1 по крайней мере в 1 месте; увеличение дозы фазы I и фаза II: измеримые целевые поражения с помощью RECIST v1.1 по крайней мере в 1 месте. (Поражения, которые лечили лучевой терапией или другим местным лечением, обычно считаются не поддающимися измерению, если не наблюдается определенного прогрессирования поражения.)

      3. У пациентов должно быть заболевание, не поддающееся хирургическому вмешательству, лучевой терапии или комбинированной терапии с лечебной целью. Должен быть выполнен один из следующих критериев.

         • Пациенты должны пройти по крайней мере одну предшествующую стандартную терапию. Прогрессирование заболевания произошло во время или после последней линии терапии или непереносимость последней линии терапии (максимум ≤3 линии, Пациенты без доступных вариантов лечения, которые, как известно, обеспечивают клиническую пользу, также имеют право на участие по согласованию с исследователем и спонсором)
         • Не существует одобренной терапии, или для которой стандартная терапия не подходит или от которой отказываются пациенты после того, как они были полностью информированы.
4. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) ≤1;
5. Наличие архивной ткани в течение трех лет или готовность пройти свежую биопсию, если архивная ткань недоступна (только для фазы I продления дозы и фазы II);

6. Рецидивирующая/рефрактерная ФЛ, эпителиоидная саркома, рецидивирующая/рефрактерная ПТКЛ, другие рецидивирующие/рефрактерные неходжкинские лимфомы с мутацией EZH2 и прогрессирующие солидные опухоли со специфическими генетическими изменениями, включая мутацию EZH2, дефицит INI1, дефицит BAP1, мутацию ARID1A и/или Мутация SMARCA4, протестированная в местных лабораториях, будет включена в фазу I продления дозы и фазу II. Для фазы II пациенты могут быть включены в одну из 3 когорт в зависимости от типа опухоли:

   • Рецидивирующий/рефрактерный ФЛ
   • Эпителиоидная саркома
   • Рецидивирующая/рефрактерная ПТКЛ, другие рецидивирующие/рефрактерные неходжкинские лимфомы с мутацией EZH2 или распространенные солидные опухоли со специфическими генетическими изменениями, включая мутацию EZH2, дефицит INI1, дефицит BAP1, мутацию ARID1A и/или мутацию SMARCA4.
7. Прогнозируемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев;

8. Пациент должен соответствовать следующим лабораторным показателям:

   1. Общий билирубин в сыворотке ≤ 1,5 x ULN или ≤ 3,0 мг/дл для пациентов с синдромом Жильбера
   2. АСТ/SGOT и АЛТ/SGPT ≤ 2,5 x ULN или ≤ 5 x ULN, если присутствуют метастазы в печени

   3. 24-часовой клиренс креатинина (расчетное* или измеренное значение**) ≥ 50 мл/мин.

      *Для расчетного значения клиренса креатинина (Ccr) право на участие следует определять по формуле Кокрофта-Голта:

      1. Ccr у мужчин (мл/мим) = масса тела (кг) x (возраст 140 лет)/[72 x креатинин (мг/дл)]
      2. Женский Ccr (мл/мин) = мужской Ccr x 0,85 ** Измеренное значение Ccr (т.е. не рассчитаны) должны соответствовать этому критерию.
   4. Тромбоциты ≥ 1 x НГН (без переливания тромбоцитов в течение 7 дней до скрининга)
   5. Гемоглобин (Hgb) ≥ 9 г/дл (без переливания эритроцитов в течение 7 дней до скрининга)
   6. Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/л
   7. Адекватная функция свертывания крови: международное нормализованное отношение (МНО) <1,3 (или <3,0 для антикоагулянтов)

Критерий исключения:

1. Любая направленная на рак терапия (химиотерапия, терапия антителами, лучевая терапия, гормональная терапия, биологическая или иммунотерапия, китайская медицина/запатентованная китайская медицина с противоопухолевым эффектом и т. д.) в течение 28 дней или пяти периодов полувыведения до первой дозы (в зависимости от того, что короче); Противораковая терапия малыми молекулами в течение 2 недель или пяти периодов полураспада (в зависимости от того, что дольше); Местная лучевая терапия (без имплантации радиоактивных частиц) в течение 14 дней после первой дозы.
2. Симптоматические метастазы в ЦНС, нестабильные с неврологической точки зрения или требующие увеличения дозы стероидов для контроля заболевания ЦНС. Примечание: любое серьезное хирургическое вмешательство, лучевая терапия или иммунотерапия в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата или паллиативная лучевая терапия одного симптоматического поражения в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата;
3. Исключаются пациенты с предшествующей трансплантацией; тем не менее, пациенты, которым ранее была проведена трансплантация аутологичных стволовых клеток, допускаются, если с момента трансплантации прошло не менее 100 дней и пациент выздоровел от токсичности, связанной с трансплантацией, до первой дозы HH2853. Пациенты, ранее перенесшие аллогенную трансплантацию стволовых клеток, также допускаются, если до первой дозы HH2853 прошло не менее 6 месяцев;
4. Серьезная операция в течение 4 недель до первой дозы;
5. Текущее использование запрещенного лекарства или ожидается, что потребуется какое-либо из этих лекарств во время лечения исследуемым препаратом;
6. Инфекция ВИЧ (вирус иммунодефицита человека), пациенты с активным гепатитом В или гепатитом С (HBsAg-положительные пациенты с ДНК HBV (вируса гепатита В) ≥ 10^3 копий или ≥ 200 МЕ/мл; результаты теста на антитела к ВГС положительные, и ВГС (гепатит C вирус) результаты РНК-ПЦР положительные). Тем не менее, пациенты, которых можно контролировать с помощью лечения, имеют право;
7. Сопутствующие злокачественные новообразования или предшествующие злокачественные новообразования с безрецидивным периодом менее 2 лет на момент включения в исследование (но базально-клеточная карцинома кожи, цервикальный CIS (карцинома in situ), CIS молочной железы, локализованный рак простаты или рак низкой степени по Глисону и < может быть включен рак мочевого пузыря T2);
8. Допускается одновременное применение терапевтического варфарина. Однако антикоагулянты, не имеющие реверсирующих агентов, запрещены, за исключением низкомолекулярного гепарина и пероральных антикоагулянтов прямого действия.

9. Любая токсичность от предыдущего лечения, которая не восстановилась до ≤ CTCAE Grade 1 до начала приема исследуемого препарата, за исключением выпадения волос или усталости;

   а) Пациенты с лимфомой с лимфопенией ≤ 3 степени могут быть включены в исследование по усмотрению исследователя.

10. Переливание эритроцитарной массы или тромбоцитов в течение 7 дней после скрининговых лабораторных анализов;
11. Желудочно-кишечные заболевания, которые могут ухудшить всасывание исследуемого препарата;
12. Психологические, семейные, социологические или географические условия, не позволяющие соблюдать протокол;

13. Кардиологические критерии исключения:

    1. История острых коронарных синдромов (включая инфаркт миокарда и нестабильную стенокардию), коронарную ангиопластику или стентирование в течение последних 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата;
    2. Скорректированный интервал QT Фридериции (QTcF) > 450 мс (для мужчин) и > 470 мс (для женщин) на ЭКГ, проведенной во время скрининга;
    3. Врожденный синдром удлиненного интервала QT, или любой известный анамнез torsade de pointes (TdP), или семейный анамнез необъяснимой внезапной смерти;
    4. История или текущие данные о серьезных неконтролируемых желудочковых аритмиях;
    5. Симптоматическая застойная сердечная недостаточность (сердечная недостаточность III или IV класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)) в течение предшествующих 3 месяцев;
    6. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%;
14. Любые признаки серьезных активных инфекций, требующих антибиотиков;
15. Известная реакция гиперчувствительности немедленного или замедленного действия или индивидуальная непереносимость к препаратам, химически связанным с исследуемым препаратом или их вспомогательными веществами;
16. Беременная или кормящая женщина;

17. Контрацепция:

    Пациенты, которые не соответствуют следующим требованиям, будут исключены:

    • Для женщин: отрицательный тест на беременность для женщин детородного возраста; должен быть хирургически стерильным, в постменопаузе (определяется как отсутствие менструального цикла в течение не менее 12 месяцев подряд) или соответствовать приемлемому режиму контрацепции (2 высокоэффективные формы, такие как оральные контрацептивы, презервативы со спермицидом и т. д.) во время и в течение 3 месяцев. после периода лечения. Воздержание не считается адекватным режимом контрацепции;
    • Для мужчин: должен быть хирургически стерильным или соблюдать режим контрацепции (как указано выше) во время и в течение как минимум 3 месяцев после периода лечения.
18. Другие серьезные заболевания или медицинские состояния по усмотрению исследователя, которые могут повлиять на результаты исследования, включая, помимо прочего, цереброваскулярные заболевания или заболевания легких.