Avalie a segurança e a atividade clínica do HH2853

Critério de inclusão:

1. Fornecido consentimento informado por escrito assinado antes do início de qualquer procedimento relacionado ao estudo;
2. Homens e mulheres ≥ 18 anos de idade no momento do consentimento são obtidos (ou atendem à idade legal de adulto definida pela regulamentação do país);

3. Critérios de tipo de tumor:

   1. O linfoma não-Hodgkin (NHL) recidivante/refratário documentado histologicamente deve ter recebido pelo menos 2 terapias sistêmicas anteriores (máximo <5 linhas, pacientes sem opções de tratamento disponíveis conhecidas por fornecer benefícios clínicos também são elegíveis mediante acordo do investigador e do patrocinador). Os requisitos específicos para certos tipos de tumor estão listados abaixo:

      • O linfoma folicular (FL) deve atender aos critérios que exigem pelo menos dois tratamentos sistêmicos anteriores de acordo com os critérios GELF e não há regime de resgate disponível (máximo <5 linhas);
      • Linfoma difuso de grandes células B NOS (classificação de neoplasias de linfoma da OMS de 2016) recidivante ou refratário com pelo menos 2 regimes anteriores (por exemplo, pelo menos um regime de terapia baseada em anti-CD20, máximo <5 linhas) e não candidato a regimes de resgate ou transplante autólogo ou alogênico de células-tronco.
      • PTCL recidivante/refratário clinicamente documentado com pelo menos 1 linha de tratamento sistêmico anterior (máximo <5 linhas). Os subtipos incluem linfoma periférico de células T sem outra especificação (PTCL-NOS), linfoma angioimunoblástico de células T (AITL), ALK+ linfoma anaplásico de grandes células, linfoma anaplásico quinase positivo (ALCL), ALK-ALCL, matador natural extranodal (NK) /Linfoma de células T tipo nasal (ENKL), Linfoma de células T associado a enteropatia (EATL), Linfoma de células T epiteliotrópico monomórfico intestinal (MEITL), Linfoma de células T hepatoesplênicas (HSTCL), Linfoma de células T foliculares (FTCL ), Linfoma nodal periférico de células T com fenótipo TFH (PTCL-TFH) e outro LNH invasivo derivado de células T que o investigador considerou elegível e aprovado pelo patrocinador (Outro subtipo altamente invasivo).

      A definição de recaída: Uma recaída após RC ou progressão após RP com pelo menos uma terapia sistêmica anterior.

      A definição de refratário: Avaliação do tumor de PD após 2 ciclos de tratamento; avaliação tumoral de SD após 4 ciclos de tratamento; nenhuma resposta ou progressão do tratamento dentro de 1 mês após a conclusão do tratamento inicial; avaliação do tumor de PR, mas requerem tratamento de segunda linha imediatamente a critério do médico.

   2. Tumores sólidos que atendem aos seguintes critérios:

      1. Tumor sólido avançado recorrente ou metastático documentado histologicamente ou citologicamente.
      2. Escalonamento de dose de Fase I: Lesões mensuráveis ​​ou avaliáveis ​​por RECIST v1.1 em pelo menos 1 local; extensão de dose de fase I e fase II: lesões-alvo mensuráveis ​​por RECIST v1.1 em pelo menos 1 local. (As lesões que foram tratadas com radioterapia ou outro tratamento local são geralmente consideradas não mensuráveis, a menos que haja progressão definitiva da lesão.)

      3. Os pacientes devem ter doença não passível de cirurgia, radiação ou terapia de modalidade combinada com intenção curativa. Um dos seguintes critérios deve ser atendido.

         • Os pacientes devem experimentar pelo menos uma terapia padrão anterior. A progressão da doença ocorreu na ou após a última linha de terapia, ou intolerante à última linha de terapia (máximo ≤3 linhas, pacientes sem opções de tratamento disponíveis conhecidas por fornecer benefício clínico também são elegíveis mediante acordo do investigador e patrocinador)
         • Não há terapia aprovada, ou para a qual a terapia padrão é inadequada ou recusada pelos pacientes após terem sido totalmente informados.
4. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1;
5. Disponibilidade de tecido de arquivo dentro de três anos, ou vontade de se submeter a uma nova biópsia se o tecido de arquivo não estiver disponível (somente para extensão de dose de fase I e fase II);

6. FL recidivante/refratário, sarcoma epitelioide, PTCL recidivante/refratário, outros linfomas não Hodgkin recidivantes/refratários com mutação EZH2 e tumores sólidos avançados com alterações genéticas específicas, incluindo mutação EZH2, deficiência INI1, deficiência BAP1, mutação ARID1A ou/e A mutação SMARCA4 testada por laboratórios locais será incluída na extensão de dose de fase I e na fase II. Para a fase II, os pacientes podem ser inscritos em uma das 3 coortes de acordo com seus tipos de tumor:

   • FL Recidivante/Refratária
   • sarcoma epitelióide
   • PTCL recidivante/refratário, outros linfomas não Hodgkin recidivantes/refratários com mutação EZH2 ou tumores sólidos avançados com alterações genéticas específicas, incluindo mutação EZH2, deficiência de INI1, deficiência de BAP1, mutação ARID1A ou/e mutação SMARCA4.
7. Expectativa de vida prevista de ≥ 3 meses;

8. O paciente deve atender aos seguintes valores laboratoriais:

   1. Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 x LSN ou ≤ 3,0 mg/dL para pacientes com síndrome de Gilbert
   2. AST/SGOT e ALT/SGPT ≤ 2,5 x LSN ou ≤ 5 x LSN se houver metástases hepáticas

   3. Depuração de creatinina de 24 horas (valor calculado* ou medido**) ≥ 50 mL/min

      *Para o valor calculado de depuração de creatinina (Ccr), a elegibilidade deve ser determinada usando a fórmula de Cockcroft-Gault:

      1. Masculino Ccr (mL/mim) = peso corporal (kg) x (140-idade)/[72 x creatinina (mg/dL)]
      2. Ccr feminino (mL/min) = Ccr masculino x 0,85 ** Um valor medido Ccr (ou seja, não calculado) deve atender a este critério.
   4. Plaquetas ≥ 1 x LLN (sem transfusão de plaquetas por 7 dias antes da triagem)
   5. Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL (sem transfusão de hemácias por 7 dias antes da triagem)
   6. Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L
   7. Função de coagulação adequada: Razão normalizada internacional (INR) <1,3 (ou <3,0 com anticoagulantes)

Critério de exclusão:

1. Qualquer terapia direcionada ao câncer (quimioterapia, terapia de anticorpos, radioterapia, terapia hormonal, biológica ou imunoterapia, medicina chinesa/medicina patenteada chinesa com efeito antitumoral, etc.) dentro de 28 dias ou cinco meias-vidas antes da primeira dose (o que for mais curta); Terapia anticâncer de moléculas pequenas dentro de 2 semanas ou cinco meias-vidas (o que for mais longo); Radioterapia local (sem implantação de partículas radioativas) dentro de 14 dias após a primeira dose.
2. Metástases sintomáticas do SNC que são neurologicamente instáveis ​​ou requerem doses crescentes de esteróides para controlar a doença do SNC. Nota: Qualquer grande cirurgia, radioterapia ou imunoterapia nas 4 semanas anteriores à primeira dose do medicamento do estudo, ou radioterapia paliativa para uma única lesão sintomática nas 2 semanas anteriores à primeira dose do medicamento do estudo;
3. Pacientes com transplante prévio são excluídos; no entanto, os pacientes que receberam anteriormente um transplante autólogo de células-tronco são permitidos se tiverem decorrido um mínimo de 100 dias desde o momento do transplante e o paciente tiver se recuperado de toxicidades associadas ao transplante antes da primeira dose de HH2853. Pacientes que receberam anteriormente um transplante alogênico de células-tronco também são permitidos se tiverem decorrido um mínimo de 6 meses antes da primeira dose de HH2853;
4. Grande cirurgia dentro de 4 semanas antes da primeira dose;
5. Uso atual de um medicamento proibido ou expectativa de exigir qualquer um desses medicamentos durante o tratamento com o medicamento do estudo;
6. Infecção por HIV (vírus da imunodeficiência humana), pacientes com hepatite B ativa ou hepatite C (pacientes positivos para HBsAg com DNA de HBV (vírus da hepatite B) ≥ 10^3 cópias ou ≥ 200 UI/mL; resultados de teste de anticorpos para HCV são positivos e HCV (hepatite Vírus C) os resultados do teste de PCR de RNA são positivos). No entanto, os pacientes que podem ser controlados com tratamento são elegíveis;
7. Malignidades concomitantes ou malignidades anteriores com menos de 2 anos de intervalo livre de doença no momento da inscrição (exceto câncer de pele com carcinoma basocelular, CIS cervical (carcinoma in situ), CIS da mama, câncer de próstata localizado ou com baixo grau de Gleason e < câncer de bexiga T2 pode ser incluído);
8. O uso concomitante de varfarina terapêutica é permitido. No entanto, anticoagulantes que não possuem agentes de reversão disponíveis são proibidos, exceto heparina de baixo peso molecular e anticoagulantes orais diretos.

9. Quaisquer toxicidades de tratamento anterior que não tenham recuperado para ≤ CTCAE Grau 1 antes do início do medicamento do estudo, com exceção de perda de cabelo ou fadiga;

   a) Pacientes com linfoma com linfopenia ≤ Grau 3 podem ser inscritos a critério do investigador

10. Transfusão de concentrado de hemácias ou plaquetas até 7 dias após exames laboratoriais de triagem;
11. Condição gastrointestinal que pode prejudicar a absorção da medicação do estudo;
12. Condições psicológicas, familiares, sociológicas ou geográficas que não permitam o cumprimento do protocolo;

13. Critérios de exclusão cardíaca:

    1. Histórico de síndromes coronarianas agudas (incluindo infarto do miocárdio e angina instável), angioplastia coronariana ou colocação de stent nos últimos 3 meses antes da primeira dose do medicamento em estudo;
    2. Intervalo QT corrigido de Fridericia (QTcF) > 450 ms (para homens) e > 470 ms (para mulheres) no ECG realizado durante a triagem;
    3. Síndrome do QT longo congênito ou qualquer história conhecida de torsade de pointes (TdP) ou história familiar de morte súbita inexplicável;
    4. História ou evidência atual de arritmias ventriculares descontroladas graves;
    5. Insuficiência cardíaca congestiva sintomática (insuficiência cardíaca Classe III ou IV, conforme definido pelo sistema de classificação funcional da New York Heart Association (NYHA)) nos últimos 3 meses;
    6. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50%;
14. Qualquer evidência de infecções ativas graves que requeiram antibióticos;
15. Reação de hipersensibilidade imediata ou tardia conhecida ou idiossincrasia a medicamentos quimicamente relacionados ao medicamento em estudo ou a seus excipientes;
16. Mulher grávida ou amamentando;

17. Contracepção:

    Serão excluídos os pacientes que não atenderem aos seguintes requisitos:

    • Para mulheres: teste de gravidez negativo para mulheres com potencial para engravidar; deve ser cirurgicamente estéril, pós-menopáusica (definida como ausência de ciclo menstrual por pelo menos 12 meses consecutivos) ou em conformidade com um regime contraceptivo aceitável (2 formas altamente eficazes, como contraceptivos orais, preservativo com espermicida, etc.) durante e por 3 meses após o período de tratamento. A abstinência não é considerada um regime contraceptivo adequado;
    • Para homens: devem ser cirurgicamente estéreis ou em conformidade com um regime contraceptivo (como acima) durante e por um mínimo de 3 meses após o período de tratamento.
18. Outras doenças graves ou condições médicas, a critério do investigador, que possam influenciar os resultados do estudo, incluindo, entre outras, doenças cerebrovasculares ou doenças pulmonares.