Evalueer de veiligheid en klinische activiteit van HH2853

Inclusiecriteria:

1. Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming verstrekt voorafgaand aan de start van studiegerelateerde procedures;
2. Mannen en vrouwen ≥ 18 jaar oud op het moment dat toestemming wordt verkregen (of voldoen aan de in het land wettelijk vastgestelde wettelijke volwassen leeftijd);

3. Criteria voor tumortype:

   1. Recidiverend/refractair histologisch gedocumenteerd non-Hodgkin-lymfoom (NHL) moet ten minste 2 eerdere systemische therapieën hebben ondergaan (maximaal <5 lijnen, patiënten zonder beschikbare behandelingsopties waarvan bekend is dat ze klinisch voordeel opleveren, komen ook in aanmerking na toestemming van onderzoeker en sponsor.) De specifieke vereisten voor bepaalde tumortypes staan ​​hieronder vermeld:

      • Folliculair lymfoom (FL) moet voldoen aan criteria die ten minste twee voorafgaande systemische behandelingen vereisen volgens de GELF-criteria en er is geen reddingsregime beschikbaar (maximaal <5 regels);
      • Diffuus grootcellig B-cellymfoom NNO (2016 WHO-classificatie van lymfoomneoplasmata) recidiverend of refractair met ten minste 2 eerdere behandelingen (bijv. ten minste één behandeling op basis van anti-CD20, maximaal <5 lijnen) en geen kandidaat voor reddingsbehandelingen of autologe of allogene stamceltransplantatie.
      • Recidiverende/refractaire klinisch-pathologisch gedocumenteerde PTCL met ten minste 1 regel eerdere systemische behandeling (maximaal <5 regels). Subtypen zijn onder meer perifeer T-cellymfoom - niet anders gespecificeerd (PTCL-NOS), angioimmunoblastisch T-cellymfoom (AITL), ALK+ anaplastisch grootcellig lymfoom, anaplastisch lymfoomkinasepositief (ALCL), ALK-ALCL, extranodale natuurlijke killer (NK) /T-cellymfoom-nasaal type (ENKL), enteropathie-geassocieerd T-cellymfoom (EATL), monomorf epitheliotroop intestinaal T-cellymfoom (MEITL), hepatosplenisch T-cellymfoom (HSTCL), folliculair T-cellymfoom (FTCL ), nodaal perifeer T-cellymfoom met TFH-fenotype (PTCL-TFH) en andere invasieve van T-cellen afgeleide NHL die de onderzoeker geschikt achtte en goedgekeurd door de sponsor (anders dan het zeer invasieve subtype).

      De definitie van terugval: Een terugval na CR of progressie na PR met ten minste één eerdere systemische therapie.

      De definitie van refractair: Tumorevaluatie van PD na 2 behandelingscycli; tumorevaluatie van SD na 4 behandelingscycli; geen respons of behandelingsprogressie binnen 1 maand na afronding van de initiële behandeling; tumorevaluatie van PR, maar vereisen onmiddellijk tweedelijnsbehandeling naar het oordeel van de arts.

   2. Vaste tumoren die voldoen aan de volgende criteria:

      1. Histologisch of cytologisch gedocumenteerde gevorderde terugkerende of gemetastaseerde solide tumor.
      2. Fase I dosisverhoging: meetbare of evalueerbare laesies door RECIST v1.1 op ten minste 1 locatie; fase I dosisverlenging en fase II: meetbare doellaesies door RECIST v1.1 op ten minste 1 locatie. (Leesies die zijn behandeld met radiotherapie of een andere lokale behandeling worden over het algemeen als onmeetbaar beschouwd, tenzij er duidelijke progressie van de laesie is.)

      3. Patiënten moeten een ziekte hebben die niet vatbaar is voor chirurgie, bestraling of gecombineerde modaliteitstherapie met curatieve bedoeling. Aan een van de volgende criteria moet worden voldaan.

         • Patiënten moeten ten minste één eerdere standaardbehandeling hebben ondergaan. Ziekteprogressie vond plaats op of na de laatste therapielijn, of intolerantie voor de laatste therapielijn (maximaal ≤3 lijnen, patiënten zonder beschikbare behandelingsopties waarvan bekend is dat ze klinisch voordeel opleveren, komen ook in aanmerking na toestemming van onderzoeker en sponsor)
         • Er is geen goedgekeurde therapie, of waarvoor standaardtherapie niet geschikt is of door patiënten wordt geweigerd nadat ze volledig zijn geïnformeerd.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus ≤1;
5. Beschikbaarheid van archiefmateriaal binnen drie jaar, of bereidheid om nieuwe biopsie te ondergaan als archiefmateriaal niet beschikbaar is (alleen voor fase I dosisverlenging en fase II);

6. Recidiverende/refractaire FL, epithelioïde sarcoom, recidiverende/refractaire PTCL, andere recidiverende/refractaire non-Hodgkin-lymfomen met EZH2-mutatie en gevorderde solide tumoren met specifieke genetische veranderingen, waaronder EZH2-mutatie, INI1-deficiëntie, BAP1-deficiëntie, ARID1A-mutatie, en/of SMARCA4-mutatie getest door lokale laboratoria zal worden ingeschreven in fase I dosisverlenging en fase II. Voor fase II kunnen patiënten worden ingeschreven in een van de 3 cohorten op basis van hun tumortype:

   • Recidiverende/ongevoelige FL
   • Epithelioïde sarcoom
   • Recidiverende/refractaire PTCL, andere recidiverende/refractaire non-Hodgkin-lymfomen met EZH2-mutatie, of gevorderde solide tumoren met specifieke genetische veranderingen, waaronder EZH2-mutatie, INI1-deficiëntie, BAP1-deficiëntie, ARID1A-mutatie en/of SMARCA4-mutatie.
7. Voorspelde levensverwachting van ≥ 3 maanden;

8. Patiënt moet voldoen aan de volgende laboratoriumwaarden:

   1. Serum totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN of ≤ 3,0 mg/dL voor patiënten met het syndroom van Gilbert
   2. ASAT/SGOT en ALAT/SGPT ≤ 2,5 x ULN of ≤ 5 x ULN als levermetastasen aanwezig zijn

   3. 24-uurs creatinineklaring (berekende* of gemeten waarde**) ≥ 50 ml/min

      *Voor de berekende creatinineklaring (Ccr)-waarde moet de geschiktheid worden bepaald met behulp van de Cockcroft-Gault-formule:

      1. Mannelijke Ccr (ml/mim) = lichaamsgewicht (kg) x (140-leeftijd)/[72 x creatinine (mg/dl)]
      2. Vrouwelijke Ccr (ml/min) = mannelijke Ccr x 0,85 ** Een gemeten waarde Ccr-waarde (d.w.z. niet berekend) moeten aan dit criterium voldoen.
   4. Bloedplaatjes ≥ 1 x LLN (geen bloedplaatjestransfusie gedurende 7 dagen voorafgaand aan screening)
   5. Hemoglobine (Hgb) ≥ 9 g/dL (geen RBC-transfusie gedurende 7 dagen voorafgaand aan screening)
   6. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L
   7. Adequate stollingsfunctie: International Normalised Ratio (INR) <1,3 (of <3,0 bij anticoagulantia)

Uitsluitingscriteria:

1. Elke op kanker gerichte therapie (chemotherapie, antilichaamtherapie, radiotherapie, hormoontherapie, biologische of immunotherapie, Chinese geneeskunde/Chinese patentgeneeskunde met antitumoreffect, enz.) binnen 28 dagen of vijf halfwaardetijden voorafgaand aan de eerste dosis (afhankelijk van welke korter); Behandeling tegen kanker met kleine moleculen binnen 2 weken of vijf halfwaardetijden (welke van de twee het langst is); Lokale radiotherapie (zonder implantatie van radioactieve deeltjes) binnen 14 dagen na de eerste dosis.
2. Symptomatische CZS-metastasen die neurologisch onstabiel zijn of toenemende doses steroïden vereisen om CZS-ziekte onder controle te krijgen. Opmerking: elke grote operatie, radiotherapie of immunotherapie binnen de 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of palliatieve radiotherapie van een enkele symptomatische laesie binnen de 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel;
3. Patiënten met een eerdere transplantatie zijn uitgesloten; patiënten die eerder een autologe stamceltransplantatie hebben ondergaan, zijn echter toegestaan ​​als er minimaal 100 dagen zijn verstreken vanaf het moment van transplantatie en de patiënt is hersteld van transplantatiegerelateerde toxiciteiten voorafgaand aan de eerste dosis HH2853. Patiënten die eerder een allogene stamceltransplantatie hebben ondergaan, zijn ook toegestaan ​​als er minimaal 6 maanden zijn verstreken voorafgaand aan de eerste dosis HH2853;
4. Grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis;
5. Huidig ​​gebruik van een verboden medicijn of verwacht een van deze medicijnen nodig te hebben tijdens de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel;
6. HIV (humaan immunodeficiëntievirus)-infectie, actieve hepatitis B- of hepatitis C-patiënten (HBsAg-positieve patiënten met HBV (hepatitis B-virus) DNA ≥ 10^3 kopieën of ≥ 200 IE/ml; HCV-antilichaamtestresultaten zijn positief en HCV (hepatitis C-virus) RNA PCR-testresultaten zijn positief). Patiënten die met behandeling onder controle kunnen worden gehouden, komen echter in aanmerking;
7. Gelijktijdige maligniteiten of eerdere maligniteiten met een ziektevrij interval van minder dan 2 jaar op het moment van inschrijving (maar basaalcelcarcinoom, huidkanker, cervicaal CIS (carcinoma in situ), CIS van de borst, gelokaliseerde of lage Gleason-graad prostaatkanker en < T2-blaaskanker kan worden opgenomen);
8. Gelijktijdig gebruik van therapeutische warfarine is toegestaan. Anticoagulantia waarvoor geen anticoagulantia beschikbaar zijn, zijn echter verboden, behalve laagmoleculaire heparine en directe orale anticoagulantia.

9. Alle toxiciteiten van eerdere behandelingen die niet zijn hersteld tot ≤ CTCAE Graad 1 vóór de start van het onderzoeksgeneesmiddel, met uitzondering van haaruitval of vermoeidheid;

   a) Lymfoompatiënten met ≤ Graad 3 lymfopenie kunnen worden ingeschreven naar goeddunken van de onderzoeker

10. Verpakte transfusie van rode bloedcellen of bloedplaatjes binnen 7 dagen na screening laboratoriumtests;
11. Gastro-intestinale aandoening die de absorptie van onderzoeksmedicatie zou kunnen belemmeren;
12. psychologische, familiale, sociologische of geografische omstandigheden die naleving van het protocol niet mogelijk maken;

13. Cardiale uitsluitingscriteria:

    1. Geschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct en onstabiele angina pectoris), coronaire angioplastiek of stenting in de afgelopen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel;
    2. Fridericia's gecorrigeerde QT-interval (QTcF) > 450 ms (voor mannen) en > 470 ms (voor vrouwen) op ECG uitgevoerd tijdens screening;
    3. Aangeboren lang QT-syndroom, of een bekende voorgeschiedenis van torsade de pointes (TdP), of familiegeschiedenis van onverklaarbare plotselinge dood;
    4. Geschiedenis of actueel bewijs van ernstige ongecontroleerde ventriculaire aritmieën;
    5. Symptomatisch congestief hartfalen (klasse III of IV hartfalen zoals gedefinieerd door het functionele classificatiesysteem van de New York Heart Association (NYHA)) in de afgelopen 3 maanden;
    6. Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50%;
14. Elk bewijs van ernstige actieve infecties waarvoor antibiotica nodig zijn;
15. Bekende onmiddellijke of vertraagde overgevoeligheidsreactie of eigenaardigheid voor geneesmiddelen die chemisch verwant zijn aan het onderzoeksgeneesmiddel of hun hulpstoffen;
16. Zwangere vrouw of vrouw die borstvoeding geeft;

17. Anticonceptie:

    Patiënten die niet aan de volgende vereisten voldoen, worden uitgesloten:

    • Voor vrouwen: negatieve zwangerschapstest voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd; moet chirurgisch steriel zijn, postmenopauzaal (gedefinieerd als geen menstruatiecyclus gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden), of in overeenstemming zijn met een acceptabel anticonceptieregime (2 zeer effectieve vormen, zoals orale anticonceptiva, condoom met zaaddodend middel, enz.) tijdens en gedurende 3 maanden na de behandelperiode. Onthouding wordt niet beschouwd als een adequaat anticonceptieregime;
    • Voor mannen: moet chirurgisch steriel zijn of een anticonceptieregime volgen (zoals hierboven) tijdens en gedurende minimaal 3 maanden na de behandelingsperiode.
18. Andere ernstige ziekten of medische aandoeningen naar goeddunken van de onderzoeker die de studieresultaten kunnen beïnvloeden, inclusief maar niet beperkt tot cerebrovasculaire aandoeningen of longaandoeningen.