Valutare la sicurezza e l'attività clinica di HH2853

Criterio di inclusione:

1. Fornito consenso informato scritto firmato prima dell'inizio di qualsiasi procedura correlata allo studio;
2. Si ottengono maschi e femmine di età ≥ 18 anni al momento del consenso (o soddisfano l'età legale per adulti definita dalle normative del paese);

3. Criteri del tipo di tumore:

   1. Il linfoma non-Hodgkin (NHL) recidivato/refrattario documentato istologicamente deve aver ricevuto almeno 2 terapie sistemiche precedenti (massimo <5 linee, i pazienti senza opzioni di trattamento disponibili note per fornire benefici clinici sono anche ammissibili previo accordo dello sperimentatore e dello sponsor.) I requisiti specifici per alcuni tipi di tumore sono elencati di seguito:

      • Il linfoma follicolare (FL) deve soddisfare i criteri che richiedono almeno due precedenti trattamenti sistemici secondo i criteri GELF e non è disponibile alcun regime di salvataggio (massimo <5 linee);
      • Linfoma diffuso a grandi cellule B SAI (classificazione OMS 2016 delle neoplasie linfomatose) recidivato o refrattario con almeno 2 regimi precedenti (ad es., almeno un regime di terapia a base di anti-CD20, massimo <5 linee) e non candidato a regimi di salvataggio o trapianto di cellule staminali autologhe o allogeniche.
      • PTCL clinicopatologicamente documentato recidivato/refrattario con almeno 1 linea di precedente trattamento sistemico (massimo <5 linee). I sottotipi includono linfoma periferico a cellule T non altrimenti specificato (PTCL-NOS), linfoma angioimmunoblastico a cellule T (AITL), ALK+ linfoma anaplastico a grandi cellule, linfoma anaplastico chinasi positivo (ALCL), ALK-ALCL, natural killer extranodale (NK) /Linfoma a cellule T-tipo nasale (ENKL), Linfoma a cellule T associato a enteropatia (EATL), Linfoma a cellule T intestinale epiteliotropico monomorfo (MEITL), Linfoma a cellule T epatosplenico (HSTCL), Linfoma a cellule T follicolare (FTCL) ), linfoma a cellule T periferiche nodali con fenotipo TFH (PTCL-TFH) e altro NHL invasivo derivato da cellule T che lo sperimentatore ha considerato ammissibile e approvato dallo sponsor (diverso dal sottotipo altamente invasivo).

      La definizione di recidiva: una ricaduta dopo CR o progressione dopo PR con almeno una precedente terapia sistemica.

      La definizione di refrattarietà: Valutazione del tumore del PD dopo 2 cicli di trattamento; valutazione del tumore della SD dopo 4 cicli di trattamento; nessuna risposta o progressione del trattamento entro 1 mese dal completamento del trattamento iniziale; valutazione del tumore della PR ma richiedono immediatamente un trattamento di seconda linea a giudizio del medico.

   2. Tumori solidi che soddisfano i seguenti criteri:

      1. Tumore solido avanzato ricorrente o metastatico documentato istologicamente o citologicamente.
      2. Aumento della dose di fase I: lesioni misurabili o valutabili mediante RECIST v1.1 in almeno 1 sito; estensione della dose di fase I e fase II: lesioni target misurabili mediante RECIST v1.1 in almeno 1 sito. (Le lesioni che sono state trattate con radioterapia o altri trattamenti locali sono generalmente considerate non misurabili a meno che non vi sia una progressione definita della lesione.)

      3. I pazienti devono avere una malattia non suscettibile di intervento chirurgico, radioterapia o terapia combinata con intento curativo. Deve essere soddisfatto uno dei seguenti criteri.

         • I pazienti devono aver subito almeno una precedente terapia standard. La progressione della malattia si è verificata durante o dopo l'ultima linea di terapia o intollerante all'ultima linea di terapia (massimo ≤3 linee, i pazienti senza opzioni di trattamento disponibili note per fornire benefici clinici sono anche ammissibili previo accordo dello sperimentatore e dello sponsor)
         • Non esiste una terapia approvata, o per la quale la terapia standard sia inadatta o rifiutata dai pazienti dopo essere stati pienamente informati.
4. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1;
5. Disponibilità di tessuto d'archivio entro tre anni o disponibilità a sottoporsi a nuova biopsia se il tessuto d'archivio non è disponibile (solo per l'estensione della dose di fase I e fase II);

6. FL recidivato/refrattario, sarcoma epitelioide, PTCL recidivato/refrattario, altri linfomi non-Hodgkin recidivanti/refrattari con mutazione EZH2 e tumori solidi avanzati con alterazioni genetiche specifiche, tra cui mutazione EZH2, deficit di INI1, deficit di BAP1, mutazione ARID1A o/e La mutazione SMARCA4 testata dai laboratori locali sarà arruolata nell'estensione della dose di fase I e nella fase II. Per la fase II, i pazienti possono essere arruolati in una delle 3 coorti in base ai loro tipi di tumore:

   • FL recidivato/refrattario
   • Sarcoma epitelioide
   • PTCL recidivato/refrattario, altri linfomi non-Hodgkin recidivanti/refrattari con mutazione EZH2 o tumori solidi avanzati con alterazioni genetiche specifiche, tra cui mutazione EZH2, deficit di INI1, deficit di BAP1, mutazione ARID1A o/e mutazione SMARCA4.
7. Aspettativa di vita prevista ≥ 3 mesi;

8. Il paziente deve soddisfare i seguenti valori di laboratorio:

   1. Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 x ULN o ≤ 3,0 mg/dL per i pazienti con sindrome di Gilbert
   2. AST/SGOT e ALT/SGPT ≤ 2,5 x ULN o ≤ 5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche

   3. Clearance della creatinina nelle 24 ore (valore calcolato* o misurato**)≥ 50 mL/min

      *Per il valore calcolato della clearance della creatinina (Ccr), l'idoneità deve essere determinata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault:

      1. Ccr maschile (mL/mim) = peso corporeo (kg) x (140 anni)/[72 x creatinina (mg/dL)]
      2. Ccr femminile (mL/min) = Ccr maschile x 0,85 ** Un valore misurato Ccr (cioè non calcolato) dovrebbe soddisfare questo criterio.
   4. Piastrine ≥ 1 x LLN (nessuna trasfusione di piastrine per 7 giorni prima dello screening)
   5. Emoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL (nessuna trasfusione di globuli rossi per 7 giorni prima dello screening)
   6. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L
   7. Adeguata funzione della coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR) <1,3 (o <3,0 con anticoagulanti)

Criteri di esclusione:

1. Qualsiasi terapia diretta contro il cancro (chemioterapia, terapia anticorpale, radioterapia, terapia ormonale, biologica o immunoterapia, medicina cinese/medicina brevettata cinese con effetto antitumorale, ecc.) entro 28 giorni o cinque emivite prima della prima dose (a seconda di quale sia più corto); Terapia antitumorale a piccole molecole entro 2 settimane o cinque emivite (qualunque sia la più lunga); Radioterapia locale (senza impianto di particelle radioattive) entro 14 giorni dalla prima dose.
2. Metastasi sintomatiche del SNC che sono neurologicamente instabili o che richiedono dosi crescenti di steroidi per controllare la malattia del SNC. Nota: qualsiasi intervento chirurgico importante, radioterapia o immunoterapia entro le 4 settimane precedenti la prima dose del farmaco oggetto dello studio o radioterapia palliativa a una singola lesione sintomatica entro le 2 settimane precedenti la prima dose del farmaco oggetto dello studio;
3. Sono esclusi i pazienti con precedente trapianto; tuttavia, i pazienti che hanno ricevuto in precedenza un trapianto di cellule staminali autologhe sono ammessi se sono trascorsi almeno 100 giorni dal momento del trapianto e il paziente si è ripreso dalle tossicità associate al trapianto prima della prima dose di HH2853. Sono ammessi anche i pazienti che hanno ricevuto in precedenza un trapianto di cellule staminali allogeniche se sono trascorsi almeno 6 mesi prima della prima dose di HH2853;
4. Chirurgia maggiore entro 4 settimane prima della prima dose;
5. Uso corrente di un farmaco proibito o che si prevede richieda uno qualsiasi di questi farmaci durante il trattamento con il farmaco oggetto dello studio;
6. Pazienti con infezione da HIV (virus dell'immunodeficienza umana), epatite attiva B o epatite C (pazienti HBsAg positivi con DNA dell'HBV (virus dell'epatite B) ≥ 10^3 copie o ≥ 200 UI/mL; i risultati del test degli anticorpi HCV sono positivi e HCV (virus dell'epatite C) i risultati del test RNA PCR sono positivi). Tuttavia, i pazienti che possono essere controllati con il trattamento sono idonei;
7. Tumori maligni concomitanti o tumori maligni precedenti con meno di 2 anni di intervallo libero da malattia al momento dell'arruolamento (ma carcinoma basocellulare della pelle, CIS cervicale (carcinoma in situ), CIS della mammella, carcinoma prostatico localizzato o a basso grado di Gleason e <cancro della vescica T2 può essere incluso);
8. È consentito l'uso concomitante di warfarin terapeutico. Tuttavia, gli anticoagulanti che non dispongono di agenti antagonizzanti sono vietati, ad eccezione dell'eparina a basso peso molecolare e degli anticoagulanti orali diretti.

9. Eventuali tossicità derivanti da un trattamento precedente che non sono tornate a ≤ Grado 1 CTCAE prima dell'inizio del farmaco in studio, ad eccezione della perdita di capelli o dell'affaticamento;

   a) I pazienti con linfoma con linfopenia di grado ≤ 3 possono essere arruolati a discrezione dello sperimentatore

10. Trasfusione di globuli rossi concentrati o piastrine entro 7 giorni dai test di laboratorio di screening;
11. Condizione gastrointestinale che potrebbe compromettere l'assorbimento del farmaco in studio;
12. Condizioni psicologiche, familiari, sociologiche o geografiche che non consentono il rispetto del protocollo;

13. Criteri di esclusione cardiaca:

    1. Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto del miocardio e angina instabile), angioplastica coronarica o impianto di stent negli ultimi 3 mesi prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio;
    2. Intervallo QT corretto di Fridericia (QTcF) > 450 ms (per i maschi) e > 470 ms (per le femmine) all'ECG condotto durante lo screening;
    3. Sindrome congenita del QT lungo, o qualsiasi storia nota di torsione di punta (TdP), o storia familiare di morte improvvisa inspiegabile;
    4. Anamnesi o evidenza attuale di gravi aritmie ventricolari incontrollate;
    5. Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (insufficienza cardiaca di classe III o IV come definita dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA)) nei 3 mesi precedenti;
    6. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50%;
14. Qualsiasi evidenza di gravi infezioni attive che richiedono antibiotici;
15. Reazione di ipersensibilità immediata o ritardata nota o idiosincrasia ai farmaci chimicamente correlati al farmaco in studio o ai loro eccipienti;
16. Donna incinta o che allatta;

17. Contraccezione:

    Saranno esclusi i pazienti che non soddisfano i seguenti requisiti:

    • Per le donne: test di gravidanza negativo per le donne in età fertile; deve essere chirurgicamente sterile, in postmenopausa (definito come nessun ciclo mestruale per almeno 12 mesi consecutivi) o conforme a un regime contraccettivo accettabile (2 forme altamente efficaci, come contraccettivi orali, preservativo con spermicida, ecc.) durante e per 3 mesi dopo il periodo di trattamento. L'astinenza non è considerata un regime contraccettivo adeguato;
    • Per gli uomini: devono essere chirurgicamente sterili o conformi a un regime contraccettivo (come sopra) durante e per un minimo di 3 mesi dopo il periodo di trattamento.
18. Altre gravi malattie o condizioni mediche a discrezione dello sperimentatore, che possono influenzare i risultati dello studio, incluse ma non limitate a malattie cerebrovascolari o malattie polmonari.