Evaluar la seguridad y la actividad clínica de HH2853

Criterios de inclusión:

1. Proporcionó un consentimiento informado por escrito firmado antes del inicio de cualquier procedimiento relacionado con el estudio;
2. Hombres y mujeres ≥ 18 años de edad en el momento de obtener el consentimiento (o cumplir con la edad legal adulta definida por la normativa del país);

3. Criterios de tipo de tumor:

   1. El linfoma no Hodgkin (LNH) documentado histológicamente en recaída/refractario debe haber recibido al menos 2 terapias sistémicas previas (máximo <5 líneas, los pacientes sin opciones de tratamiento disponibles que se sabe que brindan un beneficio clínico también son elegibles con el acuerdo del investigador y el patrocinador). Los requisitos específicos para ciertos tipos de tumores se enumeran a continuación:

      • El linfoma folicular (FL) debe cumplir con los criterios que requieren al menos dos tratamientos sistémicos previos según los criterios de GELF y no hay un régimen de rescate disponible (máximo <5 líneas);
      • Linfoma difuso de células B grandes NOS (clasificación de neoplasias de linfoma de la OMS de 2016) en recaída o refractario con al menos 2 regímenes previos (p. ej., al menos un régimen de terapia basada en anti-CD20, máximo <5 líneas) y no es candidato para regímenes de rescate o trasplante autólogo o alogénico de células madre.
      • PTCL documentado clinicopatológicamente en recaída/refractario con al menos 1 línea de tratamiento sistémico previo (máximo <5 líneas). Los subtipos incluyen linfoma de células T periféricas no especificado (PTCL-NOS), linfoma de células T angioinmunoblástico (AITL), linfoma anaplásico de células grandes ALK+, linfoma anaplásico quinasa positivo (ALCL), ALK-ALCL, asesino natural extraganglionar (NK) /linfoma de células T de tipo nasal (ENKL), linfoma de células T asociado a enteropatía (EATL), linfoma de células T epiteliotrópico monomórfico intestinal (MEITL), linfoma de células T hepatoesplénico (HSTCL), linfoma de células T folicular (FTCL ), linfoma ganglionar periférico de células T con fenotipo TFH (PTCL-TFH) y otros LNH invasivos derivados de células T que el investigador consideró elegibles y aprobados por el patrocinador (distintos del subtipo altamente invasivo).

      La definición de recaída: una recaída después de RC o progresión después de PR con al menos una terapia sistémica previa.

      La definición de refractario: evaluación tumoral de PD después de 2 ciclos de tratamiento; evaluación tumoral de SD después de 4 ciclos de tratamiento; sin respuesta o progresión del tratamiento dentro de 1 mes después de completar el tratamiento inicial; evaluación tumoral de PR pero requieren tratamiento de segunda línea inmediatamente a juicio del médico.

   2. Tumores sólidos que cumplen los siguientes criterios:

      1. Tumor sólido avanzado recurrente o metastásico documentado histológica o citológicamente.
      2. Aumento de dosis de fase I: lesiones medibles o evaluables por RECIST v1.1 en al menos 1 sitio; fase I extensión de dosis y fase II: lesiones diana medibles por RECIST v1.1 en al menos 1 sitio. (Las lesiones que han sido tratadas con radioterapia u otro tratamiento local generalmente se consideran no medibles a menos que haya una progresión definitiva de la lesión).

      3. Los pacientes deben tener una enfermedad que no se pueda tratar con cirugía, radiación o terapia de modalidad combinada con intención curativa. Debe cumplirse uno de los siguientes criterios.

         • Los pacientes deben experimentar al menos una terapia estándar previa. La progresión de la enfermedad ocurrió en o después de la última línea de terapia, o intolerancia a la última línea de terapia (máximo ≤3 líneas, los pacientes sin opciones de tratamiento disponibles que se sabe que brindan beneficios clínicos también son elegibles con el acuerdo del investigador y el patrocinador)
         • No existe una terapia aprobada, o para la cual la terapia estándar no es adecuada o los pacientes la rechazan después de haber sido completamente informados.
4. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤1;
5. Disponibilidad de tejido de archivo dentro de los tres años, o voluntad de someterse a una biopsia fresca si no se dispone de tejido de archivo (solo para la fase I de extensión de dosis y la fase II);

6. FL recidivante/refractario, sarcoma epitelioide, PTCL recidivante/refractario, otros linfomas no Hodgkin recidivantes/refractarios con mutación EZH2 y tumores sólidos avanzados con alteraciones genéticas específicas, incluida la mutación EZH2, la deficiencia de INI1, la deficiencia de BAP1, la mutación ARID1A o/y La mutación SMARCA4 probada por laboratorios locales se inscribirá en la fase I de extensión de dosis y en la fase II. Para la fase II, los pacientes pueden inscribirse en una de 3 cohortes según sus tipos de tumor:

   • FL recidivante/refractario
   • sarcoma epitelioide
   • PTCL recidivante/refractario, otros linfomas no Hodgkin recidivantes/refractarios con mutación EZH2 o tumores sólidos avanzados con alteraciones genéticas específicas, incluida la mutación EZH2, la deficiencia de INI1, la deficiencia de BAP1, la mutación ARID1A y/o la mutación SMARCA4.
7. Esperanza de vida prevista de ≥ 3 meses;

8. El paciente debe cumplir con los siguientes valores de laboratorio:

   1. Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x LSN o ≤ 3,0 mg/dL para pacientes con síndrome de Gilbert
   2. AST/SGOT y ALT/SGPT ≤ 2,5 x ULN o ≤ 5 x ULN si hay metástasis hepáticas

   3. Depuración de creatinina en 24 horas (valor calculado* o medido**) ≥ 50 ml/min

      *Para el valor de depuración de creatinina (Ccr) calculado, la elegibilidad debe determinarse utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault:

      1. Hombre Ccr (mL/mim) = peso corporal (kg) x (140-edad)/[72 x creatinina (mg/dL)]
      2. Mujer Ccr (mL/min) = hombre Ccr x 0,85 ** Un valor medido Ccr (es decir, no calculado) debe cumplir este criterio.
   4. Plaquetas ≥ 1 x LLN (sin transfusión de plaquetas durante los 7 días previos a la selección)
   5. Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dl (sin transfusión de glóbulos rojos durante los 7 días previos a la selección)
   6. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L
   7. Función de coagulación adecuada: Razón internacional normalizada (INR) <1,3 (o <3,0 con anticoagulantes)

Criterio de exclusión:

1. Cualquier terapia dirigida contra el cáncer (quimioterapia, terapia con anticuerpos, radioterapia, terapia hormonal, terapia biológica o inmunoterapia, medicina china/medicina china patentada con efecto antitumoral, etc.) dentro de los 28 días o cinco semividas antes de la primera dosis (lo que sea más corto); Terapia anticancerosa de molécula pequeña dentro de 2 semanas o cinco vidas medias (lo que sea más largo); Radioterapia local (sin implantación de partículas radiactivas) dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis.
2. Metástasis del SNC sintomáticas que son neurológicamente inestables o que requieren dosis crecientes de esteroides para controlar la enfermedad del SNC. Nota: cualquier cirugía mayor, radioterapia o inmunoterapia dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio, o radioterapia paliativa a una lesión sintomática única dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio;
3. Se excluyen los pacientes con trasplante previo; sin embargo, se permite a los pacientes que hayan recibido previamente un trasplante autólogo de células madre si han transcurrido un mínimo de 100 días desde el momento del trasplante y el paciente se ha recuperado de las toxicidades asociadas al trasplante antes de la primera dosis de HH2853. También se permite a los pacientes que hayan recibido previamente un alotrasplante de células madre si han transcurrido un mínimo de 6 meses antes de la primera dosis de HH2853;
4. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis;
5. Uso actual de un medicamento prohibido o que se espera que requiera alguno de estos medicamentos durante el tratamiento con el fármaco del estudio;
6. Infección por VIH (virus de la inmunodeficiencia humana), pacientes con hepatitis B o hepatitis C activa (pacientes positivos para HBsAg con ADN del VHB (virus de la hepatitis B) ≥ 10^3 copias o ≥ 200 UI/ml; los resultados de la prueba de anticuerpos contra el VHC son positivos y el VHC (virus de la hepatitis virus C) los resultados de la prueba de PCR de ARN son positivos). Sin embargo, los pacientes que pueden controlarse con tratamiento son elegibles;
7. Neoplasias malignas concomitantes o neoplasias malignas previas con menos de 2 años de intervalo libre de enfermedad en el momento de la inscripción (pero carcinoma de células basales, cáncer de piel, CIS cervical (carcinoma in situ), CIS de mama, cáncer de próstata localizado o de bajo grado de Gleason, y < se puede incluir el cáncer de vejiga T2);
8. Se permite el uso concomitante de warfarina terapéutica. Sin embargo, los anticoagulantes que no tienen agentes de reversión disponibles están prohibidos, excepto la heparina de bajo peso molecular y los anticoagulantes orales directos.

9. Cualquier toxicidad del tratamiento anterior que no se haya recuperado a ≤ CTCAE Grado 1 antes del inicio del fármaco del estudio, con excepción de la pérdida de cabello o la fatiga;

   a) Los pacientes de linfoma con linfopenia de grado ≤ 3 pueden inscribirse a discreción del investigador.

10. Transfusión de glóbulos rojos concentrados o plaquetas dentro de los 7 días posteriores a las pruebas de laboratorio de detección;
11. Condición gastrointestinal que podría afectar la absorción de la medicación del estudio;
12. Condiciones psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas que no permitan el cumplimiento del protocolo;

13. Criterios de exclusión cardiaca:

    1. Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio y angina inestable), angioplastia coronaria o colocación de stent en los últimos 3 meses antes de la primera dosis del fármaco del estudio;
    2. Intervalo QT corregido de Fridericia (QTcF) > 450 ms (para hombres) y > 470 ms (para mujeres) en el ECG realizado durante la selección;
    3. Síndrome de QT prolongado congénito, o antecedentes conocidos de torsade de pointes (TdP), o antecedentes familiares de muerte súbita inexplicable;
    4. Antecedentes o evidencia actual de arritmias ventriculares graves no controladas;
    5. Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (insuficiencia cardíaca de clase III o IV según la definición del sistema de clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA)) en los 3 meses anteriores;
    6. fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50%;
14. Cualquier evidencia de infecciones activas graves que requieran antibióticos;
15. Reacción conocida de hipersensibilidad inmediata o retardada o idiosincrasia a fármacos químicamente relacionados con el fármaco del estudio o sus excipientes;
16. Mujer embarazada o en período de lactancia;

17. Anticoncepción:

    Serán excluidos los pacientes que no cumplan con los siguientes requisitos:

    • Para mujeres: prueba de embarazo negativa para mujeres en edad fértil; debe ser quirúrgicamente estéril, posmenopáusica (definida como sin ciclo menstrual durante al menos 12 meses consecutivos) o cumplir con un régimen anticonceptivo aceptable (2 formas altamente efectivas, como anticonceptivos orales, condón con espermicida, etc.) durante y por 3 meses después del período de tratamiento. La abstinencia no se considera un régimen anticonceptivo adecuado;
    • Para hombres: debe ser estéril quirúrgicamente o cumplir con un régimen anticonceptivo (como se indicó anteriormente) durante y por un mínimo de 3 meses después del período de tratamiento.
18. Otras enfermedades graves o condiciones médicas a discreción del investigador, que pueden influir en los resultados del estudio, incluidas, entre otras, enfermedades cerebrovasculares o enfermedades pulmonares.