Arvioi HH2853:n turvallisuus ja kliininen aktiivisuus

Sisällyttämiskriteerit:

1. Allekirjoitettu kirjallinen tietoinen suostumus ennen tutkimukseen liittyvien toimenpiteiden aloittamista;
2. Miehet ja naiset ovat vähintään 18-vuotiaita suostumuksen tekohetkellä (tai täyttävät maan lakisääteisen aikuisiän);

3. Kasvaintyypin kriteerit:

   1. Uusiutuneen/refraktorisen histologisesti dokumentoidun non-Hodgkinin lymfooman (NHL) on täytynyt saada vähintään kaksi aikaisempaa systeemistä hoitoa (enintään <5 riviä, potilaat, joilla ei ole saatavilla hoitovaihtoehtoja, joiden tiedetään tarjoavan kliinistä hyötyä, ovat myös kelpoisia tutkijan ja toimeksiantajan suostumuksella.) Tiettyjen kasvaintyyppien erityisvaatimukset on lueteltu alla:

      • Follikulaarisen lymfooman (FL) on täytettävä kriteerit, jotka edellyttävät vähintään kahta aikaisempaa systeemistä hoitoa GELF-kriteerien mukaisesti, eikä pelastushoitoa ole saatavilla (enintään <5 riviä);
      • Diffuusi suuri B-solulymfooma NOS (2016 WHO:n lymfoomakasvaimien luokitus) uusiutui tai oli refraktaarinen vähintään kahdella aikaisemmalla hoito-ohjelmalla (esim. vähintään yksi anti-CD20-pohjainen hoito, enintään <5 riviä) eikä ehdokas pelastushoitoon tai autologinen tai allogeeninen kantasolusiirto.
      • Relapsoitunut/refraktaarinen klinikopatologisesti dokumentoitu PTCL, jossa on vähintään yksi aikaisempi systeeminen hoitolinja (enintään <5 riviä). Alatyyppejä ovat perifeerinen T-solulymfooma (PTCL-NOS), angioimmunoblastinen T-solulymfooma (AITL), ALK+ Anaplastinen suursolulymfooma, anaplastinen lymfoomakinaasipositiivinen (ALCL), ALK-ALCL, Ekstranodaalinen luonnollinen tappaja (NK) /T-solulymfooma-nenätyyppi (ENKL), enteropatiaan liittyvä T-solulymfooma (EATL), monomorfinen epiteliotrooppinen suoliston T-solulymfooma (MEITL), hepatospleeninen T-solulymfooma (HSTCL), follikulaarinen T-solulymfooma (FTCL) ), perifeerinen T-solulymfooma, jossa on TFH-fenotyyppi (PTCL-TFH) ja muu invasiivinen T-soluperäinen NHL, jonka tutkija piti kelvollisena ja sponsorin hyväksymänä (muu kuin erittäin invasiivinen alatyyppi).

      Relapsin määritelmä: Relapsi CR:n jälkeen tai eteneminen PR:n jälkeen vähintään yhdellä aikaisemmalla systeemisellä hoidolla.

      Refraktorin määritelmä: PD:n kasvaimen arviointi 2 hoitojakson jälkeen; SD:n kasvaimen arviointi 4 hoitojakson jälkeen; ei vastetta tai hoidon etenemistä 1 kuukauden kuluessa alkuhoidon päättymisestä; kasvaimen PR:n arviointiin, mutta edellyttävät välittömästi toisen linjan hoitoa lääkärin harkinnan mukaan.

   2. Kiinteät kasvaimet, jotka täyttävät seuraavat kriteerit:

      1. Histologisesti tai sytologisesti dokumentoitu pitkälle edennyt uusiutuva tai metastaattinen kiinteä kasvain.
      2. Vaiheen I annoksen eskalaatio: RECIST v1.1:n mitattavissa olevat tai arvioitavat leesiot vähintään yhdessä paikassa; vaiheen I annoksen laajennus ja vaihe II: Mitattavissa olevat kohdevauriot RECIST v1.1:n avulla vähintään yhdessä paikassa. (Sädehoidolla tai muulla paikallisella hoidolla hoidettuja vaurioita pidetään yleensä mittaamattomina, ellei leesio etene selvästi.)

      3. Potilaalla on oltava sairaus, jota ei voida soveltaa leikkaukseen, sädehoitoon tai yhdistelmähoitoon parantavalla tarkoituksella. Yhden seuraavista kriteereistä tulee täyttyä.

         • Potilaiden on saatava vähintään yksi aikaisempi standardihoito. Sairauden eteneminen tapahtui viimeisellä hoitolinjalla tai sen jälkeen tai se ei sietänyt viimeistä hoitolinjaa (enintään ≤3 hoitojaksoa, myös potilaat, joilla ei ole saatavilla hoitovaihtoehtoja, joiden tiedetään tuottavan kliinistä hyötyä, ovat kelpoisia tutkijan ja sponsorin suostumuksella)
         • Ei ole olemassa hyväksyttyä hoitoa tai jolle standardihoito ei sovellu tai potilaat kieltäytyvät sen saatuaan täydelliset tiedot.
4. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​≤1;
5. Arkistoidun kudoksen saatavuus kolmen vuoden sisällä tai halukkuus ottaa uusi biopsia, jos arkistokudosta ei ole saatavilla (vain vaiheen I annoslaajennus ja vaihe II);

6. Relapsoitunut/refraktaarinen FL, epithelioid sarkooma, uusiutunut/refraktaarinen PTCL, muut uusiutuneet/refraktorit non-Hodgkinin lymfoomat, joissa on EZH2-mutaatio, ja pitkälle edenneet kiinteät kasvaimet, joissa on spesifisiä geneettisiä muutoksia, mukaan lukien EZH2-mutaatio, INI1-puutos, BAPARID1- tai/-puutos ja mutaatio, Paikallisten laboratorioiden testaama SMARCA4-mutaatio otetaan mukaan vaiheen I annoslaajennusvaiheeseen ja vaiheeseen II. Vaiheen II potilaat voidaan kirjata johonkin kolmesta kohortista kasvaintyypin mukaan:

   • Relapsoitunut/Tulenkestävä FL
   • Epitelioidinen sarkooma
   • Relapsoitunut/refraktaarinen PTCL, muut uusiutuneet/refraktorit non-Hodgkinin lymfoomat, joissa on EZH2-mutaatio, tai pitkälle edenneet kiinteät kasvaimet, joissa on spesifisiä geneettisiä muutoksia, mukaan lukien EZH2-mutaatio, INI1-puutos, BAP1-puutos, ARID1A-mutaatio ja/tai SMARCA4-mutaatio.
7. Arvioitu elinajanodote ≥ 3 kuukautta;

8. Potilaan on täytettävä seuraavat laboratorioarvot:

   1. Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN tai ≤ 3,0 mg/dl potilailla, joilla on Gilbertin oireyhtymä
   2. AST/SGOT ja ALT/SGPT ≤ 2,5 x ULN tai ≤ 5 x ULN, jos maksametastaaseja on

   3. 24 tunnin kreatiniinipuhdistuma (laskettu* tai mitattu arvo**) ≥ 50 ml/min

      * Laskettu kreatiniinipuhdistuma (Ccr) -arvo tulee määrittää Cockcroft-Gault-kaavan avulla:

      1. Miesten Ccr (ml/mim) = ruumiinpaino (kg) x (140-ikä)/[72 x kreatiniini (mg/dl)]
      2. Nainen Ccr (ml/min) = mies Ccr x 0,85 ** Mitattu arvo Ccr-arvo (ts. ei lasketa) pitäisi täyttää tämä kriteeri.
   4. Verihiutaleet ≥ 1 x LLN (ei verihiutaleiden siirtoa 7 päivää ennen seulontaa)
   5. Hemoglobiini (Hgb) ≥ 9 g/dl (ei punasolujen siirtoa 7 päivää ennen seulontaa)
   6. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/l
   7. Riittävä hyytymistoiminto: Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) <1,3 (tai <3,0 antikoagulanteissa)

Poissulkemiskriteerit:

1. Mikä tahansa syöpään kohdistettu hoito (kemoterapia, vasta-ainehoito, sädehoito, hormonihoito, biologinen tai immunoterapia, kiinalainen lääketiede/kiinalainen patenttilääke, jolla on kasvaimia estävä vaikutus jne.) 28 päivän tai viiden puoliintumisajan kuluessa ennen ensimmäistä annosta (kumpi tahansa on lyhyempi); Pienmolekyylinen syöpähoito 2 viikon tai viiden puoliintumisajan sisällä (sen mukaan kumpi on pidempi); Paikallinen sädehoito (ilman radioaktiivisten hiukkasten istutusta) 14 päivän kuluessa ensimmäisestä annoksesta.
2. Oireiset keskushermoston etäpesäkkeet, jotka ovat neurologisesti epävakaita tai vaativat kasvavia steroidiannoksia keskushermoston sairauden hallitsemiseksi. Huomautus: Mikä tahansa suuri leikkaus, sädehoito tai immunoterapia 4 viikon aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta tai palliatiivinen sädehoito yksittäiselle oireelliselle leesiolle kahden viikon aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta;
3. Potilaat, joilla on aikaisempi elinsiirto, suljetaan pois; Kuitenkin potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin autologisen kantasolusiirron, ovat sallittuja, jos siirtohetkestä on kulunut vähintään 100 päivää ja potilas on toipunut siirtoon liittyvistä toksisuudesta ennen ensimmäistä HH2853-annosta. Potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet allogeenisen kantasolusiirron, ovat myös sallittuja, jos vähintään 6 kuukautta on kulunut ennen ensimmäistä HH2853-annosta;
4. Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta;
5. Kielletyn lääkkeen nykyinen käyttö tai sen oletetaan vaativan jotakin näistä lääkkeistä tutkimuslääkkeellä hoidon aikana;
6. HIV (ihmisen immuunikatovirus) -infektio, aktiiviset hepatiitti B- tai hepatiitti C -potilaat (HBsAg-positiiviset potilaat, joilla on HBV (hepatiitti B-virus) DNA ≥ 10^3 kopiota tai ≥ 200 IU/ml; HCV-vasta-ainetestitulokset ovat positiivisia ja HCV (hepatiitti) C-virus) RNA PCR -testin tulokset ovat positiivisia). Kuitenkin potilaat, jotka voidaan hallita hoidolla, ovat kelvollisia;
7. Samanaikaiset pahanlaatuiset kasvaimet tai aiemmat pahanlaatuiset kasvaimet, joissa sairausvapaa aikaväli on alle 2 vuotta ilmoittautumishetkellä (mutta tyvisolusyöpä ihosyöpä, kohdunkaulan CIS (carcinoma in situ), rintojen CIS, paikallinen tai matala Gleason-asteinen eturauhassyöpä ja < T2 virtsarakon syöpä voidaan sisällyttää);
8. Terapeuttisen varfariinin samanaikainen käyttö on sallittua. Kuitenkin antikoagulantit, joissa ei ole saatavilla käänteisiä aineita, ovat kiellettyjä paitsi pienimolekyylipainoinen hepariini ja suorat oraaliset antikoagulantit.

9. Kaikki aikaisemman hoidon toksisuus, joka ei ole toipunut ≤ CTCAE-asteelle 1 ennen tutkimuslääkkeen aloittamista, lukuun ottamatta hiustenlähtöä tai väsymystä;

   a) Lymfoomapotilaat, joilla on ≤ asteen 3 lymfopenia, voidaan ottaa mukaan tutkijan harkinnan mukaan

10. Pakattu punasolujen tai verihiutaleiden siirto 7 päivän sisällä laboratoriotestien seulontakerrasta;
11. Ruoansulatuskanavan tila, joka voi heikentää tutkimuslääkkeen imeytymistä;
12. Psykologiset, perhe-, sosiologiset tai maantieteelliset olosuhteet, jotka eivät salli pöytäkirjan noudattamista;

13. Sydämen poissulkemiskriteerit:

    1. Aiemmat akuutit sepelvaltimon oireyhtymät (mukaan lukien sydäninfarkti ja epästabiili angina pectoris), sepelvaltimon angioplastia tai stentointi viimeisten 3 kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta;
    2. Friderician korjattu QT-aika (QTcF) > 450 ms (miehillä) ja > 470 ms (naisilla) seulonnan aikana tehdyssä EKG:ssä;
    3. Synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä tai mikä tahansa tunnettu torsade de pointes (TdP) -historia tai selittämätön äkillinen kuolema suvussa;
    4. Aiemmat tai nykyiset todisteet vakavista hallitsemattomista kammiorytmihäiriöistä;
    5. Oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin (NYHA) toiminnallisen luokitusjärjestelmän määrittelemä luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta) viimeisten 3 kuukauden aikana;
    6. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 %;
14. Kaikki todisteet vakavista aktiivisista infektioista, jotka vaativat antibiootteja;
15. Tunnettu välitön tai viivästynyt yliherkkyysreaktio tai omituisuus lääkkeille, jotka liittyvät kemiallisesti tutkimuslääkkeeseen tai niiden apuaineisiin;
16. Raskaana oleva tai imettävä nainen;

17. Ehkäisy:

    Potilaat, jotka eivät täytä seuraavia vaatimuksia, suljetaan pois:

    • Naisille: negatiivinen raskaustesti hedelmällisessä iässä oleville naisille; on oltava kirurgisesti steriili, postmenopausaalinen (määritelty kuukautiskierron puuttumiseksi vähintään 12 peräkkäiseen kuukauteen) tai hyväksyttävän ehkäisyohjelman (kaksi erittäin tehokasta muotoa, kuten suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet, kondomi spermisidillä jne.) mukainen kolmen kuukauden aikana ja kolmen kuukauden ajan hoitojakson jälkeen. Raittiutta ei pidetä riittävänä ehkäisyohjelmana;
    • Miehet: on oltava kirurgisesti steriiliä tai yhteensopiva ehkäisyohjelman kanssa (kuten yllä) hoitojakson aikana ja vähintään 3 kuukautta sen jälkeen.
18. Muut tutkijan harkinnan mukaan vakavat sairaudet tai lääketieteelliset tilat, jotka voivat vaikuttaa tutkimustuloksiin, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, aivoverisuonitaudit tai keuhkosairaudet.