Évaluer la sécurité et l'activité clinique du HH2853

Critère d'intégration:

1. Fourni un consentement éclairé écrit signé avant le début de toute procédure liée à l'étude ;
2. Les hommes et les femmes âgés de ≥ 18 ans au moment de l'obtention du consentement (ou qui ont atteint l'âge légal des adultes défini par la réglementation du pays) ;

3. Critères de type de tumeur :

   1. Le lymphome non hodgkinien (LNH) récidivant/réfractaire documenté histologiquement doit avoir reçu au moins 2 traitements systémiques antérieurs (maximum <5 lignes, les patients sans options de traitement disponibles connues pour apporter un bénéfice clinique sont également éligibles avec l'accord de l'investigateur et du sponsor.) Les exigences spécifiques pour certains types de tumeurs sont énumérées ci-dessous :

      • Le lymphome folliculaire (FL) doit répondre aux critères nécessitant au moins deux traitements systémiques préalables selon les critères GELF et il n'y a pas de schéma de sauvetage disponible (maximum <5 lignes );
      • Lymphome diffus à grandes cellules B SAI (classification OMS 2016 des tumeurs des lymphomes) en rechute ou réfractaire avec au moins 2 régimes antérieurs (par exemple, au moins un schéma thérapeutique à base d'anti-CD20, maximum < 5 lignes) et non candidat aux schémas thérapeutiques de sauvetage ou greffe autologue ou allogénique de cellules souches.
      • PTCL récidivant/réfractaire cliniquement documenté avec au moins 1 ligne de traitement systémique antérieur (maximum < 5 lignes). Les sous-types comprennent le lymphome T périphérique non spécifié (PTCL-NOS), le lymphome T angio-immunoblastique (AITL), le lymphome anaplasique à grandes cellules ALK+, le lymphome anaplasique kinase positif (ALCL), l'ALK-ALCL, le tueur naturel extranodal (NK) /Lymphome à cellules T de type nasal (ENKL), Lymphome à cellules T associé à une entéropathie (EATL), Lymphome à cellules T intestinal épithéliotrope monomorphe (MEITL), Lymphome à cellules T hépatosplénique (HSTCL), Lymphome à cellules T folliculaire (FTCL ), Lymphome nodal périphérique à cellules T avec phénotype TFH (PTCL-TFH) et autre LNH invasif dérivé des cellules T que l'investigateur a considéré comme éligible et approuvé par le promoteur (autre que le sous-type hautement invasif).

      La définition de la rechute : une rechute après une RC ou une progression après une RP avec au moins un traitement systémique antérieur.

      La définition de réfractaire : évaluation tumorale de la MP après 2 cycles de traitement ; évaluation tumorale de SD après 4 cycles de traitement ; aucune réponse ou progression du traitement dans le mois suivant la fin du traitement initial ; évaluation tumorale de la RP mais nécessitent un traitement de deuxième intention immédiatement sur jugement du médecin.

   2. Tumeurs solides répondant aux critères suivants :

      1. Tumeur solide avancée récurrente ou métastatique documentée histologiquement ou cytologiquement.
      2. Escalade de dose de phase I : lésions mesurables ou évaluables par RECIST v1.1 dans au moins 1 site ; extension de dose phase I et phase II : lésions cibles mesurables par RECIST v1.1 dans au moins 1 site. (Les lésions qui ont été traitées par radiothérapie ou autre traitement local sont généralement considérées comme non mesurables à moins qu'il n'y ait une progression définie de la lésion.)

      3. Les patients doivent avoir une maladie qui ne se prête pas à la chirurgie, à la radiothérapie ou à une thérapie à modalités combinées à visée curative. L'un des critères suivants doit être rempli.

         • Les patients doivent subir au moins un traitement standard antérieur. Progression de la maladie survenue pendant ou après la dernière ligne de traitement, ou intolérance à la dernière ligne de traitement (maximum ≤ 3 lignes, les patients sans options de traitement disponibles connues pour apporter un bénéfice clinique sont également éligibles avec l'accord de l'investigateur et du sponsor)
         • Il n'existe pas de thérapie approuvée, ou pour laquelle la thérapie standard est inadaptée ou refusée par les patients après en avoir été pleinement informés.
4. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1 ;
5. Disponibilité de tissus d'archives dans les trois ans, ou volonté de subir une biopsie fraîche si les tissus d'archives ne sont pas disponibles (uniquement pour l'extension de dose de phase I et la phase II) ;

6. LF récidivant/réfractaire, sarcome épithélioïde, PTCL récidivant/réfractaire, autres lymphomes non hodgkiniens récidivants/réfractaires avec mutation EZH2 et tumeurs solides avancées avec altérations génétiques spécifiques, y compris mutation EZH2, déficit en INI1, déficit en BAP1, mutation ARID1A ou/et La mutation SMARCA4 testée par les laboratoires locaux sera inscrite en phase I d'extension de dose et en phase II. Pour la phase II, les patients peuvent être recrutés dans l'une des 3 cohortes en fonction de leur type de tumeur :

   • LF récidivant/réfractaire
   • Sarcome épithélioïde
   • PTCL en rechute/réfractaire, autres lymphomes non hodgkiniens en rechute/réfractaires avec mutation EZH2, ou tumeurs solides avancées avec des altérations génétiques spécifiques, y compris la mutation EZH2, le déficit en INI1, le déficit en BAP1, la mutation ARID1A ou/et la mutation SMARCA4.
7. Espérance de vie prévue de ≥ 3 mois ;

8. Le patient doit respecter les valeurs de laboratoire suivantes :

   1. Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 x LSN ou ≤ 3,0 mg/dL pour les patients atteints du syndrome de Gilbert
   2. AST/SGOT et ALT/SGPT ≤ 2,5 x LSN ou ≤ 5 x LSN si des métastases hépatiques sont présentes

   3. Clairance de la créatinine sur 24 heures (valeur calculée* ou mesurée**)≥ 50 mL/min

      *Pour la valeur calculée de la clairance de la créatinine (Ccr), l'éligibilité doit être déterminée à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault :

      1. Homme Ccr (mL/mim) = poids corporel (kg) x (140-âge)/[72 x créatinine (mg/dL)]
      2. Ccr femelle (mL/min) = Ccr mâle x 0,85 ** Une valeur mesurée Ccr (c.-à-d. non calculé) doit répondre à ce critère.
   4. Plaquettes ≥ 1 x LLN (pas de transfusion de plaquettes pendant 7 jours avant le dépistage)
   5. Hémoglobine (Hgb) ≥ 9 g/dL (pas de transfusion de globules rouges pendant 7 jours avant le dépistage)
   6. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L
   7. Fonction de coagulation adéquate : rapport international normalisé (INR) < 1,3 (ou < 3,0 sous anticoagulants)

Critère d'exclusion:

1. Toute thérapie dirigée contre le cancer (chimiothérapie, thérapie par anticorps, radiothérapie, hormonothérapie, biologique ou immunothérapie, médecine chinoise/médecine chinoise brevetée avec effet antitumoral, etc.) dans les 28 jours ou cinq demi-vies avant la première dose (selon la plus court); Thérapie anticancéreuse à petites molécules dans les 2 semaines ou cinq demi-vies (selon la plus longue); Radiothérapie locale (sans implantation de particules radioactives) dans les 14 jours suivant la première dose.
2. Métastases symptomatiques du SNC neurologiquement instables ou nécessitant des doses croissantes de stéroïdes pour contrôler la maladie du SNC. Remarque : toute intervention chirurgicale majeure, radiothérapie ou immunothérapie dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude, ou radiothérapie palliative sur une seule lésion symptomatique dans les 2 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude ;
3. Les patients ayant déjà subi une greffe sont exclus ; cependant, les patients qui ont déjà reçu une greffe de cellules souches autologues sont autorisés si un minimum de 100 jours s'est écoulé depuis le moment de la greffe et si le patient s'est rétabli des toxicités associées à la greffe avant la première dose de HH2853. Les patients qui ont déjà reçu une allogreffe de cellules souches sont également autorisés si un minimum de 6 mois s'est écoulé avant la première dose de HH2853 ;
4. Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant la première dose ;
5. Utilisation actuelle d'un médicament interdit ou susceptible de nécessiter l'un de ces médicaments pendant le traitement avec le médicament à l'étude ;
6. Infection par le VIH (virus de l'immunodéficience humaine), patients atteints d'hépatite B ou d'hépatite C active (patients positifs pour l'AgHBs avec ADN du VHB (virus de l'hépatite B) ≥ 10^3 copies ou ≥ 200 UI/mL ; les résultats des tests d'anticorps anti-VHC sont positifs et les virus C) les résultats du test PCR ARN sont positifs). Cependant, les patients qui peuvent être contrôlés avec un traitement sont éligibles ;
7. Malignités concomitantes ou malignités antérieures avec moins de 2 ans d'intervalle sans maladie au moment de l'inscription (mais cancer de la peau carcinome basocellulaire, CIS cervical (carcinome in situ), CIS du sein, cancer de la prostate localisé ou de bas grade de Gleason, et < Le cancer de la vessie T2 peut être inclus );
8. L'utilisation concomitante de warfarine thérapeutique est autorisée. Cependant, les anticoagulants ne disposant pas d'agents de réversion sont interdits à l'exception de l'héparine de bas poids moléculaire et des anticoagulants oraux directs.

9. Toute toxicité d'un traitement antérieur qui n'a pas récupéré à ≤ CTCAE Grade 1 avant le début du médicament à l'étude, à l'exception de la perte de cheveux ou de la fatigue ;

   a) Les patients atteints de lymphome avec une lymphopénie de grade ≤ 3 peuvent être recrutés à la discrétion de l'investigateur

10. Transfusion de concentré de globules rouges ou de plaquettes dans les 7 jours suivant les tests de dépistage en laboratoire ;
11. Affection gastro-intestinale pouvant nuire à l'absorption des médicaments à l'étude ;
12. Conditions psychologiques, familiales, sociologiques ou géographiques ne permettant pas le respect du protocole ;

13. Critères d'exclusion cardiaque :

    1. Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde et angor instable), angioplastie coronarienne ou stenting au cours des 3 derniers mois précédant la première dose du médicament à l'étude ;
    2. Intervalle QT corrigé de Fridericia (QTcF) > 450 ms (pour les hommes) et > 470 ms (pour les femmes) sur l'ECG effectué pendant le dépistage ;
    3. Syndrome du QT long congénital, ou tout antécédent connu de torsade de pointes (TdP), ou antécédent familial de mort subite inexpliquée ;
    4. Antécédents ou preuves actuelles d'arythmies ventriculaires graves non contrôlées ;
    5. Insuffisance cardiaque congestive symptomatique (insuffisance cardiaque de classe III ou IV telle que définie par le système de classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA)) au cours des 3 derniers mois ;
    6. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % ;
14. Toute preuve d'infections actives graves nécessitant des antibiotiques ;
15. Réaction d'hypersensibilité immédiate ou retardée connue ou idiosyncrasie à des médicaments chimiquement liés au médicament à l'étude ou à ses excipients ;
16. Femme enceinte ou allaitante ;

17. La contraception:

    Les patients qui ne remplissent pas les conditions suivantes seront exclus :

    • Pour les femmes : test de grossesse négatif pour les femmes en âge de procréer ; être chirurgicalement stérile, ménopausée (définie comme l'absence de cycle menstruel pendant au moins 12 mois consécutifs) ou conforme à un régime contraceptif acceptable (2 formes hautement efficaces, telles que contraceptifs oraux, préservatif avec spermicide, etc.) pendant et pendant 3 mois après la période de traitement. L'abstinence n'est pas considérée comme un régime contraceptif adéquat;
    • Pour les hommes : doivent être chirurgicalement stériles ou conformes à un régime contraceptif (comme ci-dessus) pendant et pendant au moins 3 mois après la période de traitement.
18. Autres maladies graves ou conditions médicales à la discrétion de l'investigateur, qui peuvent influencer les résultats de l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, les maladies cérébrovasculaires ou les maladies pulmonaires.