Исследование безопасности, эффективности и иммунного ответа после последовательного лечения антисмысловым олигонуклеотидом против хронического гепатита B (CHB) и таргетной иммунотерапии хронического гепатита B (CHB-TI) у пациентов с CHB, получающих аналог Nucleos(t)Ide (NA) Терапия

Критерии включения:

• Участники, которые, по мнению следователя, могут и будут соблюдать требования протокола.
• Письменное или засвидетельствованное/отпечатанное информированное согласие, полученное от участника перед выполнением какой-либо процедуры, специфичной для исследования.
• Мужчина или женщина в возрасте от 18 до 65 лет включительно на момент подписания информированного согласия (за исключением Южной Кореи, где мужчина или женщина в возрасте от 19 до 65 лет включительно на момент подписания подписание информированного согласия может участвовать в исследовании).
• Участники с гепатитом В обволакивают антигеном (HBeAg) положительным или отрицательным.
• Участники, у которых задокументирована хроническая инфекция HBV ≥6 месяцев до скрининга и в настоящее время стабильное состояние на терапии NA, определяется как отсутствие изменений в их схеме приема нуклеоз(т)идов по крайней мере за 6 месяцев до скрининга и отсутствие запланированных изменений стабильной схемы в течение продолжительность исследования.
• Пациент с ХГВ, принимающий и приверженный лечению АН с высоким барьером резистентности (например, энтекавир, тенофовира дизопроксила фумарат и тенофовира алафенамид).
• Участники с уровнем АЛТ ≤ 2x верхней границы нормы (ВГН) (т. е. отсутствие АЛТ > 2x ВГН), зарегистрированным за последние 6 месяцев.
• Участники с концентрацией HBsAg в плазме или сыворотке >100 МЕ/мл.
• Участники должны быть адекватно подавлены, что определяется наличием ДНК ВГВ в плазме или сыворотке.
• Участник-мужчина имеет право на участие, если он соглашается на следующее в течение периода вмешательства и в течение не менее 90 дней после последней дозы исследуемого вмешательства.
• Воздержитесь от донорства спермы
• И воздерживаться от гетеросексуальных контактов в качестве предпочтительного и обычного образа жизни (воздерживаться на долгосрочной и постоянной основе) и соглашаться оставаться воздержанными ИЛИ Должны согласиться на использование противозачаточных средств/барьеров, как подробно описано ниже
• Согласиться на использование мужского презерватива [и следует также сообщить о преимуществах использования высокоэффективного метода контрацепции партнером-женщиной, поскольку презерватив может порваться или протечь] при половом акте с женщиной детородного возраста (WOCBP), которая в настоящее время не беременна
• Участник женского пола имеет право:
• Если она не беременна и не кормит грудью
• И выполняется хотя бы одно из следующих условий:
• Не является WOCBP
• Является ли WOCBP и использует высокоэффективный метод контрацепции (с частотой неудач
• У WOCBP должен быть отрицательный высокочувствительный тест на беременность (моча или сыворотка в соответствии с требованиями местного законодательства) в течение 24 часов до первой дозы исследуемого вмешательства.

Критерий исключения:

Медицинские условия

• Клинически значимые аномалии, помимо хронической инфекции HBV
• Коинфекция с:
• Текущая или прошлая история ВГС
• ВИЧ
• HDV
• История или подозрение на цирроз печени и / или признаки цирроза, определяемые по:
• как AST-тромбоцитарный индекс (APRI) >2, так и результат FibroSure/FibroTest >0,7
• Биопсия печени (оценка METAVIR F4) или жесткость печени >12 кПа
• Оценка FibroScan TE >9,6 кПа и оценка FibroTest >0,59 при скрининге
• Диагностированный или подозреваемый ГЦК
• История:
• злокачественные новообразования в течение последних 5 лет, за исключением специфических видов рака, которые излечиваются хирургической резекцией
• васкулит или наличие симптомов и признаков потенциального васкулита
• внепеченочные расстройства, возможно связанные с иммунными состояниями HBV
• Положительный (или пограничный положительный) ANCA при скрининге
• Низкий уровень C3/C4 при скрининге И наличие в анамнезе или текущих проявлений васкулитных/воспалительных/аутоиммунных состояний
• История злоупотребления алкоголем или наркотиками / зависимость
• QTcF ≥450 мс
• Лабораторные результаты следующие:
• Сывороточный альбумин
• СКФ
• МНО > 1,25
• количество PLT
• HGB
• Т-билир >1,25xВГН, если только исследователь не расценил это как клинически незначимое.
• АКР ≥0,03 мг/мг
• Медицинский анамнез печеночной декомпенсации
• Планируемая или предыдущая трансплантация печени
• Документированные доказательства другой активной в настоящее время причины гепатита
• Любое другое клиническое состояние, которое может представлять дополнительный риск для участника в связи с участием в исследовании.
• Основные врожденные дефекты
• Рецидивирующий анамнез или неконтролируемые неврологические расстройства или судороги
• Любая реакция или гиперчувствительность в анамнезе, которые могут усугубляться любым компонентом исследуемого вмешательства (вмешательств)

Предшествующая/сопутствующая терапия

• Использование любого исследуемого или незарегистрированного продукта, кроме исследуемых вмешательств, в течение 30 дней до первой дозы исследуемых вмешательств или их запланированное использование во время исследования.
• Использование системных цитотоксических агентов, хронических противовирусных агентов или китайских растительных лекарственных средств, которые могут иметь активность против ВГВ, в течение 6 месяцев до исследования.
• В настоящее время принимает или принимал в течение 12 месяцев после скрининга любую терапию, содержащую интерферон.
• Введение вакцины на основе аденовируса/аденовектора или вакцины на основе MVA в течение последних 12 месяцев, за исключением вакцин против COVID-19 на основе аденовируса/аденовектора, которые можно было вводить за 30 дней до первой дозы исследуемой вакцины (применимо ко всем пациентам, кроме для пациентов во Франции) ИЛИ Введение вакцины на основе аденовируса/аденовектора или MVA в течение последних 12 месяцев (применимо только к пациентам во Франции)
• Запланированное введение/введение вакцины, не предусмотренной протоколом исследования, в течение 14 дней до первой дозы и/или 30 дней после введения последней дозы исследуемого вмешательства, за исключением вакцины против гриппа, которую можно вводить в любое время, кроме как в пределах 7-дневный период до или после каждой дозы и вакцины против COVID-19, которую можно вводить в любое время, за исключением 30-дневного периода до или после каждой дозы вакцины, кроме вакцин на основе мРНК COVID-19, которые можно вводить в любое время, кроме в течение 14 дней до и 30 дней после каждой дозы исследуемой вакцины
• Администрация:
• иммуномодулирующие препараты длительного действия в любое время в ходе исследования
• иммуноглобулины и/или любые продукты крови или производные плазмы в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемых вмешательств или запланированного введения во время исследования
• Длительное введение иммунодепрессантов или других иммуномодулирующих препаратов в течение 3 месяцев до первого вмешательства в исследовании (например, эквивалент преднизолона ≥20 мг/день; ≥10 мг/день применимо только в Германии). Разрешены ингаляционные и местные стероиды.
• Участники, которым не рекомендуется иммуносупрессивная терапия
• Лечение нефротоксическими препаратами или препаратами-конкурентами почечной экскреции в течение 2 месяцев до скрининга или запланированное во время исследования
• Участники, нуждающиеся в антикоагулянтной терапии

Предыдущий/параллельный опыт клинических исследований

• Одновременное участие в другом клиническом исследовании в любое время в течение периода исследования, в котором участник подвергался/будет подвергаться исследовательскому/неисследовательскому вмешательству.
• Предыдущее участие в клинических испытаниях с введением GSK3228836 или GSK3528869A.
• Предыдущее участие в клиническом исследовании, в котором он/она получал исследуемый продукт в течение следующего периода времени до первого дня дозирования в текущем исследовании: 5 периодов полувыведения или удвоенная продолжительность биологического эффекта исследуемого препарата или 90 дни
• Предшествующее лечение любым другим олигонуклеотидом/миРНК в течение 12 месяцев до первого дня введения дозы

Другие исключения

• Беременная или кормящая женщина
• Женщина, планирующая забеременеть/прекратить использование противозачаточных средств
• Любой исследовательский персонал или их ближайшие иждивенцы, члены семьи или домочадцы
• История / чувствительность к GSK3228836 или его компонентам, или история лекарственной или другой аллергии, которая противопоказывает их участие.