Een onderzoek naar de veiligheid, werkzaamheid en immuunrespons na sequentiële behandeling met een antisense-oligonucleotide tegen chronische hepatitis B (CHB) en chronische hepatitis B gerichte immunotherapie (CHB-TI) bij CHB-patiënten die Nucleos(t)Ide Analogue (NA) krijgen Behandeling

Inclusiecriteria:

• Deelnemers die naar het oordeel van de onderzoeker kunnen en zullen voldoen aan de eisen van het protocol.
• Geschreven of getuige/duim afgedrukte geïnformeerde toestemming verkregen van de deelnemer voorafgaand aan de uitvoering van een studiespecifieke procedure.
• Een man of vrouw tussen en inclusief 18 en 65 jaar oud op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming (behalve voor Zuid-Korea, waar een man of vrouw tussen en met 19 en 65 jaar oud op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming kan deelnemen aan de studie).
• Deelnemers die Hepatitis B envelop antigeen (HBeAg) positief of negatief zijn.
• Deelnemers die ≥6 maanden voorafgaand aan de screening een chronische HBV-infectie hebben gedocumenteerd en momenteel stabiel zijn op NA-therapie, gedefinieerd als geen wijzigingen in hun nucleos(t)ide-regime vanaf ten minste 6 maanden voorafgaand aan de screening en zonder geplande wijzigingen in het stabiele regime gedurende de duur van de studie.
• CHB-patiënt, onder en therapietrouw met een NA met een hoge weerstandsbarrière (bijv. entecavir, tenofovirdisoproxilfumaraat en tenofoviralafenamide).
• Deelnemers met ALAT ≤ 2x bovengrens van normaal (ULN) (d.w.z. geen ALAT >2x ULN) gedocumenteerd in de afgelopen 6 maanden.
• Deelnemers met plasma- of serum-HBsAg-concentratie >100 IE/ml.
• Deelnemers moeten voldoende worden onderdrukt, gedefinieerd als plasma- of serum-HBV-DNA
• Een mannelijke deelnemer komt in aanmerking als hij akkoord gaat met het volgende tijdens de interventieperiode en gedurende ten minste 90 dagen na de laatste dosis studieinterventie
• Doneer geen sperma
• EN zich onthouden van heteroseksuele gemeenschap als hun favoriete en gebruikelijke levensstijl (abstinent op een langdurige en aanhoudende basis) en ermee instemmen om onthouding te blijven OF Moet ermee instemmen om anticonceptie/barrière te gebruiken zoals hieronder beschreven
• Ga akkoord met het gebruik van een condoom voor mannen [en moet ook worden geïnformeerd over het voordeel voor een vrouwelijke partner om een ​​zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken, aangezien een condoom kan breken of lekken] wanneer u geslachtsgemeenschap heeft met een vrouw die zwanger kan worden (WOCBP) die momenteel niet zwanger
• Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking:
• Als ze niet zwanger is of borstvoeding geeft
• EN er is minimaal één van de volgende voorwaarden van toepassing:
• Is geen WOCBP
• Is een WOCBP en gebruikt een anticonceptiemethode die zeer effectief is (met een faalpercentage van
• Een WOCBP moet een negatieve zeer gevoelige zwangerschapstest hebben (urine of serum zoals vereist door lokale regelgeving) binnen 24 uur vóór de eerste dosis studie-interventie.

Uitsluitingscriteria:

Medische omstandigheden

• Klinisch significante afwijkingen, afgezien van chronische HBV-infectie
• Co-infectie met:
• Huidige of vroegere geschiedenis van HCV
• Hiv
• HDV
• Voorgeschiedenis van of vermoedelijke levercirrose en/of bewijs van cirrose zoals bepaald door:
• zowel AST-Platelet Index (APRI) >2 als FibroSure/FibroTest-resultaat >0,7
• Leverbiopsie (METAVIR-score F4) of leverstijfheid >12 kPa
• FibroScan TE-score >9,6 kPa en FibroTest-score >0,59 bij Screening
• Gediagnosticeerde of vermoede HCC
• Geschiedenis van:
• maligniteit in de afgelopen 5 jaar, met uitzondering van specifieke kankers die zijn genezen door chirurgische resectie
• vasculitis of aanwezigheid van symptomen en tekenen van mogelijke vasculitis
• extrahepatische stoornissen die mogelijk verband houden met HBV-immuunziekten
• Positieve (of borderline positieve) ANCA bij screening
• Lage C3/C4 bij screening EN bewijs van verleden of huidige manifestaties van vasculitis/inflammatoire/auto-immuunziekten
• Geschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik / afhankelijkheid
• QTcF ≥450 msec
• Laboratoriumresultaten als volgt:
• Serum-albumine
• GFR
• INR >1,25
• PLT-telling
• HGB
• T Bil >1,25xULN tenzij door de onderzoeker als klinisch niet significant beschouwd
• ACR ≥0,03 mg/mg
• Medische geschiedenis van leverdecompensatie
• Geplande of eerdere levertransplantatie
• Gedocumenteerd bewijs van een andere momenteel actieve oorzaak van hepatitis
• Elke andere klinische aandoening die een extra risico kan vormen voor de deelnemer vanwege deelname aan het onderzoek
• Grote aangeboren afwijkingen
• Terugkerende geschiedenis of ongecontroleerde neurologische aandoeningen of toevallen
• Geschiedenis van een reactie of overgevoeligheid die waarschijnlijk wordt verergerd door een onderdeel van de onderzoeksinterventie(s)

Voorafgaande/gelijktijdige therapie

• Gebruik van een onderzoeks- of niet-geregistreerd product anders dan de studie-interventies binnen 30 dagen vóór de eerste dosis studie-interventies, of het geplande gebruik ervan tijdens de studie
• Gebruik van systemische cytotoxische middelen, chronische antivirale middelen of Chinese kruidengeneesmiddelen die werkzaam kunnen zijn tegen HBV binnen 6 maanden voorafgaand aan het onderzoek
• Neemt momenteel, of nam binnen 12 maanden na screening, een interferon-bevattende therapie
• Toediening van een adenovirus/adenovector-gebaseerd of MVA-gebaseerd vaccin in de afgelopen 12 maanden, behalve voor adenovirus/adenovector-gebaseerde COVID-19-vaccins die tot 30 dagen voorafgaand aan de eerste studievaccindosis kunnen worden toegediend (van toepassing op alle patiënten behalve voor de patiënten in Frankrijk) OF Toediening van een op adenovirus/adenovector gebaseerd of op MVA gebaseerd vaccin in de laatste 12 maanden (alleen van toepassing op patiënten in Frankrijk)
• Geplande toediening/toediening van een vaccin waarin het onderzoeksprotocol niet voorziet, binnen 14 dagen vóór de eerste dosis en/of 30 dagen na de laatste dosis van de toediening van de onderzoeksinterventie, met uitzondering van een griepvaccin dat op elk moment kan worden gegeven, behalve binnen een periode van 7 dagen vóór of na elke dosis en COVID-19-vaccin dat op elk moment kan worden gegeven, behalve binnen een periode van 30 dagen vóór of na elke vaccindosis, met uitzondering van op COVID-19 mRNA gebaseerde vaccins die op elk moment kunnen worden toegediend behalve gedurende de periode van 14 dagen vóór en 30 dagen na elke studievaccindosis
• Administratie van:
• langwerkende immuunmodificerende geneesmiddelen op elk moment tijdens het onderzoek
• immunoglobulinen en/of bloedproducten of plasmaderivaten binnen 3 maanden vóór de eerste dosis van onderzoeksinterventies of geplande toediening tijdens het onderzoek
• Chronische toediening van immunosuppressiva of andere immuunmodificerende geneesmiddelen binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste onderzoeksinterventie (bijv. prednison-equivalent ≥20 mg/dag; ≥10 mg/dag alleen van toepassing in Duitsland). Geïnhaleerde en lokale steroïden zijn toegestaan
• Deelnemers voor wie immunosuppressieve behandeling niet wordt geadviseerd
• Behandeling met nefrotoxische geneesmiddelen of concurrenten van renale excretie binnen 2 maanden voorafgaand aan de screening of gepland tijdens de studie
• Deelnemers die antistollingstherapieën nodig hebben

Eerdere/gelijktijdige klinische studie-ervaring

• Gelijktijdig deelnemen aan een ander klinisch onderzoek, op enig moment tijdens de onderzoeksperiode, waarin de deelnemer is/zal worden blootgesteld aan een onderzoeksinterventie/niet-onderzoeksinterventie
• Eerdere deelname aan klinische onderzoeken met toediening van GSK3228836 of GSK3528869A
• Eerdere deelname aan een klinische studie waarin hij/zij een onderzoeksproduct heeft gekregen binnen de volgende tijdsperiode voorafgaand aan de eerste doseringsdag in de huidige studie: 5 halfwaardetijden of tweemaal de duur van het biologische effect van de onderzoeksbehandeling of 90 dagen
• Voorafgaande behandeling met een ander oligonucleotide/siRNA binnen 12 maanden voorafgaand aan de eerste doseringsdag

Andere uitsluitingen

• Zwangere of zogende vrouw
• Vrouw die van plan is zwanger te worden/anticonceptiemaatregelen stop te zetten
• Elk studiepersoneel of hun directe gezinsleden, familieleden of leden van het huishouden
• Geschiedenis van/gevoeligheid voor GSK3228836, of componenten daarvan, of een geschiedenis van geneesmiddelen- of andere allergie die hun deelname contra-indiceert