Tanulmány a krónikus hepatitis B (CHB) és a krónikus hepatitis B célzott immunterápia (CHB-TI) elleni antiszensz oligonukleotiddal végzett szekvenciális kezelést követő biztonságosságról, hatékonyságról és immunválaszról Nucleos(t)Ide analógot (NA) kapó CHB-betegeknél Terápia

Bevételi kritériumok:

• Azok a résztvevők, akik a vizsgáló véleménye szerint a jegyzőkönyvben foglalt követelményeknek megfelelni tudnak és meg is fognak felelni.
• Írásbeli vagy szemtanú/hüvelykujj nyomtatott, tájékozott beleegyezése, amelyet a résztvevőtől szereztek be bármely vizsgálatspecifikus eljárás végrehajtása előtt.
• 18 és 65 év közötti férfi vagy nő a beleegyezés aláírásának időpontjában (kivéve Dél-Koreát, ahol a férfi vagy nő életkora a beleegyezés időpontjában 19 és 65 év közötti) a beleegyező nyilatkozat aláírásával vehet részt a vizsgálatban).
• Azok a résztvevők, akik Hepatitis B-envelope antigén (HBeAg) pozitív vagy negatív.
• Azok a résztvevők, akiknél a szűrés előtt ≥ 6 hónappal dokumentálták a krónikus HBV-fertőzést, és jelenleg stabilak NA-terápia alatt, úgy határozták meg, hogy a nukleos(t)ide-kezelésükben nem történt változás a szűrést megelőző legalább 6 hónapban, és a stabil kezelési rendben nem történtek tervezett változtatások a szűrést megelőzően. a tanulmány időtartama.
• CHB-beteg, aki olyan NA-val végzett kezelés alatt áll, és azt követi, és magas a rezisztencia gátja (pl. entekavir, tenofovir-dizoproxil-fumarát és tenofovir-alafenamid).
• Azok a résztvevők, akiknél az ALT ≤ a normál felső határának kétszerese (ULN) (azaz nincs ALT > 2x ULN) dokumentáltan az elmúlt 6 hónapban.
• Olyan résztvevők, akiknek plazma vagy szérum HBsAg koncentrációja >100 NE/ml.
• A résztvevőket megfelelően szuppresszálni kell, plazma vagy szérum HBV DNS-ként definiálva
• Egy férfi résztvevő akkor jogosult a részvételre, ha beleegyezik a következőkbe a beavatkozási időszak alatt és legalább 90 napig a vizsgálati beavatkozás utolsó adagját követően
• Kerülje a sperma adományozását
• ÉS tartózkodjanak a heteroszexuális érintkezéstől, mint az általuk preferált és szokásos életmódjuk (hosszú távú és kitartó alapon tartózkodjanak), és beleegyezzenek abba, hogy absztinensek maradnak VAGY El kell fogadniuk a fogamzásgátlás/barrier alkalmazását az alábbiak szerint.
• Fogadja el, hogy férfi óvszert használ [és azt is fel kell hívni, hogy a női partnernek milyen előnyökkel jár, ha nagyon hatékony fogamzásgátlási módszert használ, mivel az óvszer eltörhet vagy kiszivároghat], amikor nemi érintkezésbe lép egy fogamzóképes nővel (WOCBP), aki jelenleg nem terhes
• Egy női résztvevő jogosult:
• Ha nem terhes vagy nem szoptat
• ÉS az alábbi feltételek közül legalább egy teljesül:
• Nem WOCBP
• WOCBP, és olyan fogamzásgátló módszert használ, amely nagyon hatékony (a sikertelenségi rátával
• A WOCBP-nek negatív, rendkívül érzékeny terhességi teszttel kell rendelkeznie (vizelet vagy szérum a helyi előírásoknak megfelelően) a vizsgálati beavatkozás első adagja előtt 24 órán belül.

Kizárási kritériumok:

Egészségi állapot

• Klinikailag jelentős eltérések, eltekintve a krónikus HBV fertőzéstől
• Együttfertőzés:
• A HCV jelenlegi vagy múltbeli története
• HIV
• HDV
• A kórelőzményben szereplő vagy gyanús májcirrhosis és/vagy cirrhosisra utaló jelek a következők szerint:
• mind az AST-vérlemezke-index (APRI) >2, mind a FibroSure/FibroTest eredménye >0,7
• Májbiopszia (METAVIR Score F4) vagy májmerevség >12 kPa
• A FibroScan TE pontszám >9,6 kPa és a FibroTest pontszám >0,59 a szűréskor
• Diagnosztizált vagy gyanús HCC
• Története:
• rosszindulatú daganatok az elmúlt 5 évben, kivéve bizonyos rákos megbetegedések esetén, amelyeket sebészi eltávolítással gyógyítanak
• vasculitis vagy lehetséges vasculitis tünetei és jelei
• extrahepatikus rendellenességek, amelyek valószínűleg a HBV immunrendszeri állapotaihoz kapcsolódnak
• Pozitív (vagy határesetben pozitív) ANCA a szűréskor
• Alacsony C3/C4 a szűréskor ÉS bizonyíték a múltban vagy a vasculitis/gyulladásos/autoimmun állapotok jelenlegi megnyilvánulásaira
• Alkohollal vagy kábítószerrel való visszaélés/függőség anamnézisében
• QTcF ≥450 msec
• A laboratóriumi eredmények a következők:
• Szérum albumin
• GFR
• INR >1,25
• PLT szám
• HGB
• T Bil >1,25xULN, hacsak a vizsgáló nem tartja klinikailag szignifikánsnak
• ACR ≥0,03 mg/mg
• A máj dekompenzációjának kórtörténete
• Tervezett vagy korábbi májátültetés
• Dokumentált bizonyíték a hepatitis más, jelenleg aktív okára
• Bármilyen egyéb klinikai állapot, amely a vizsgálatban való részvétel miatt további kockázatot jelenthet a résztvevő számára
• Súlyos veleszületett rendellenességek
• Ismétlődő anamnézis vagy ellenőrizetlen neurológiai rendellenességek vagy görcsrohamok
• Bármilyen reakció vagy túlérzékenység anamnézisében, amelyet valószínűleg súlyosbít a vizsgálati beavatkozás(ok) bármely összetevője

Előzetes/egyidejű terápia

• Bármilyen vizsgálati vagy nem regisztrált termék, a vizsgálati beavatkozásoktól eltérő felhasználása a vizsgálati beavatkozások első adagját megelőző 30 napon belül, vagy azok tervezett felhasználása a vizsgálat során
• Szisztémás citotoxikus szerek, krónikus vírusellenes szerek vagy kínai gyógynövénykészítmények alkalmazása, amelyek a vizsgálatot megelőző 6 hónapon belül HBV-ellenes hatást fejtenek ki
• Jelenleg vagy a szűrést követő 12 hónapon belül bármilyen interferon tartalmú terápiát szed
• Adenovírus/adenovektor alapú vagy MVA alapú vakcina beadása az elmúlt 12 hónapban, kivéve az adenovírus/adenovektor alapú COVID-19 vakcinákat, amelyek az első vizsgálati vakcina adagja előtt 30 nappal adhatók be (minden betegre vonatkozik, kivéve: Franciaországban élő betegek számára) VAGY Adenovírus/adenovektor alapú vagy MVA alapú vakcina beadása az elmúlt 12 hónapban (csak Franciaországban lévő betegekre vonatkozik)
• A vizsgálati protokollban nem szereplő oltóanyag tervezett beadása/beadása az első dózis beadása előtt 14 napon belül és/vagy a vizsgálati beavatkozási beadás utolsó adagját követő 30 napon belül, az influenza elleni vakcina kivételével, amely bármikor beadható, kivéve egy 7 napos időszak minden dózis előtt vagy után, és a bármikor beadható COVID-19 vakcina, kivéve az egyes oltási dózisok előtt vagy után 30 napos időszakot, kivéve a COVID-19 mRNS alapú vakcinákat, amelyek bármikor beadhatók, kivéve minden egyes vizsgálati vakcina dózis beadása előtt és után 30 napig
• Adminisztráció:
• hosszan tartó hatású immunmoduláló gyógyszereket a vizsgálat során bármikor
• immunglobulinok és/vagy bármely vérkészítmény vagy plazmaszármazék a vizsgálati beavatkozások első adagja vagy a vizsgálat alatti tervezett beadása előtt 3 hónapon belül
• Immunszuppresszánsok vagy más immunmoduláló gyógyszerek krónikus alkalmazása az első vizsgálati beavatkozást megelőző 3 hónapon belül (pl. prednizon ekvivalens ≥20 mg/nap; ≥10 mg/nap csak Németországban érvényes). Inhalációs és helyi szteroidok megengedettek
• Azok a résztvevők, akiknek az immunszuppresszív kezelés nem javasolt
• Kezelés nefrotoxikus gyógyszerekkel vagy a vesén keresztüli kiválasztás versenytársaival a szűrést megelőző 2 hónapon belül vagy a vizsgálat során tervezett
• Véralvadásgátló terápiát igénylő résztvevők

Korábbi/egyidejű klinikai tanulmányi tapasztalat

• Egyidejűleg egy másik klinikai vizsgálatban való részvétel a vizsgálati időszak során bármikor, amelyben a résztvevő vizsgálati/nem vizsgálati beavatkozásnak volt/ki ​​lesz téve
• Korábbi részvétel klinikai vizsgálatokban GSK3228836 vagy GSK3528869A beadásával
• Korábbi részvétel olyan klinikai vizsgálatban, amelyben vizsgálati készítményt kapott a jelenlegi vizsgálat első adagolási napját megelőző következő időszakban: 5 felezési idő vagy a vizsgálati kezelés biológiai hatásának kétszerese vagy 90 napok
• bármely más oligonukleotiddal/siRNS-sel végzett előzetes kezelés az első adagolási napot megelőző 12 hónapon belül

Egyéb kizárások

• Terhes vagy szoptató nőstény
• Nők, akik terhességet terveznek/a fogamzásgátló óvintézkedések abbahagyását
• Bármely tanulmányozó személyzet vagy közvetlen hozzátartozóik, családtagjaik vagy háztartásbeli tagjai
• A GSK3228836-ra vagy összetevőire való érzékenység anamnézisében, vagy a kórtörténetben szereplő gyógyszer- vagy egyéb allergia, amely ellenjavallt a részvételükkel