Studie o bezpečnosti, účinnosti a imunitní odpovědi po sekvenční léčbě antisense oligonukleotidem proti chronické hepatitidě B (CHB) a chronické hepatitidě B cílené imunoterapii (CHB-TI) u pacientů s CHB, kteří dostávají analog Nucleos(t)Ide (NA) Terapie

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci, kteří podle názoru vyšetřovatele mohou a budou dodržovat požadavky protokolu.
• Písemný nebo svědecký/vytištěný informovaný souhlas získaný od účastníka před provedením jakéhokoli postupu specifického pro studii.
• Muž nebo žena ve věku od 18 do 65 let včetně v době podpisu informovaného souhlasu (s výjimkou Jižní Koreje, kde je muž nebo žena ve věku od 19 do 65 let včetně v době podpisu informovaného souhlasu podepsání informovaného souhlasu se může zúčastnit studie).
• Účastníci, kteří jsou antigenem obaleným hepatitidou B (HBeAg) pozitivní nebo negativní.
• Účastníci, kteří měli zdokumentovanou chronickou infekci HBV ≥ 6 měsíců před screeningem a v současné době stabilní na terapii NA, byli definováni jako žádné změny v režimu nucleos(t)ide nejméně 6 měsíců před screeningem a bez plánovaných změn stabilního režimu v průběhu trvání studia.
• Pacient s CHB, podstupující a adherentní k léčbě NA s vysokou bariérou rezistence (např. entekavir, tenofovir-disoproxyl-fumarát a tenofovir-alafenamid).
• Účastníci s ALT ≤ 2x horní hranice normálu (ULN) (tj. žádná ALT > 2x ULN) dokumentovanou za posledních 6 měsíců.
• Účastníci s koncentrací HBsAg v plazmě nebo séru >100 IU/ml.
• Účastníci musí být adekvátně potlačeni, definováno jako HBV DNA v plazmě nebo séru
• Mužský účastník je způsobilý, pokud během období intervence a alespoň 90 dnů po poslední dávce studijní intervence souhlasí s následujícím
• Vyvarujte se darování spermatu
• A zdržovat se heterosexuálního styku jako svého preferovaného a obvyklého životního stylu (abstinovat dlouhodobě a trvale) a souhlasit s tím, že zůstanete abstinentem NEBO Musíte souhlasit s používáním antikoncepce/bariéry, jak je podrobně popsáno níže
• Souhlaste s používáním mužského kondomu [a měli byste být také informováni o výhodách pro partnerku při používání vysoce účinné metody antikoncepce, protože kondom může prasknout nebo uniknout] při pohlavním styku s ženou v plodném věku (WOCBP), která je momentálně není těhotná
• Žena je způsobilá:
• Pokud není těhotná nebo nekojí
• A platí alespoň jedna z následujících podmínek:
• Není WOCBP
• Je WOCBP a používá antikoncepční metodu, která je vysoce účinná (s mírou selhání
• WOCBP musí mít negativní vysoce citlivý těhotenský test (moč nebo sérum, jak vyžadují místní předpisy) do 24 hodin před první dávkou studijní intervence.

Kritéria vyloučení:

Zdravotní podmínky

• Klinicky významné abnormality, kromě chronické infekce HBV
• Souběžná infekce s:
• Současná nebo minulá historie HCV
• HIV
• HDV
• Anamnéza nebo podezření na cirhózu jater a/nebo známky cirhózy podle:
• jak AST-Platelet Index (APRI) >2, tak výsledek FibroSure/FibroTest >0,7
• Jaterní biopsie (METAVIR Score F4) nebo Tuhost jater >12 kPa
• Skóre FibroScan TE >9,6 kPa a skóre FibroTest >0,59 při screeningu
• Diagnostikovaný nebo suspektní HCC
• Historie:
• malignity za posledních 5 let s výjimkou specifických nádorů, které jsou vyléčeny chirurgickou resekcí
• vaskulitida nebo přítomnost symptomů a známek potenciální vaskulitidy
• extrahepatální poruchy pravděpodobně související s imunitními stavy HBV
• Pozitivní (nebo hraničně pozitivní) ANCA při screeningu
• Nízké C3/C4 při screeningu A důkazy o minulé anamnéze nebo současných projevech vaskulitických/zánětlivých/autoimunitních stavů
• Anamnéza zneužívání/závislosti na alkoholu nebo drogách
• QTcF ≥450 ms
• Laboratorní výsledky jsou následující:
• Sérový albumin
• GFR
• INR >1,25
• Počet PLT
• HGB
• T Bil >1,25xULN, pokud to zkoušející nepovažuje za klinicky nevýznamné
• ACR ≥0,03 mg/mg
• Zdravotní anamnéza jaterní dekompenzace
• Plánovaná nebo předchozí transplantace jater
• Dokumentovaný důkaz o jiné v současnosti aktivní příčině hepatitidy
• Jakýkoli jiný klinický stav, který by mohl představovat další riziko pro účastníka v důsledku účasti ve studii
• Závažné vrozené vady
• Opakující se anamnéza nebo nekontrolované neurologické poruchy nebo záchvaty
• Anamnéza jakékoli reakce nebo přecitlivělosti, které mohou být exacerbovány jakoukoli složkou studijní intervence (intervencí)

Předcházející/souběžná terapie

• Použití jakéhokoli hodnoceného nebo neregistrovaného produktu jiného než studijní intervence během 30 dnů před první dávkou studijních intervencí nebo jejich plánované použití během studie
• Použití systémových cytotoxických látek, chronických antivirotik nebo čínských rostlinných léků, které mohou mít aktivitu proti HBV během 6 měsíců před studií
• V současné době užívá nebo užíval do 12 měsíců od screeningu jakoukoli terapii obsahující interferon
• Podání vakcíny na bázi adenoviru/adenovektoru nebo vakcíny založené na MVA během posledních 12 měsíců, s výjimkou vakcín proti COVID-19 na bázi adenoviru/adenovektoru, které by mohly být podány až 30 dní před první dávkou studijní vakcíny (platí pro všechny pacienty s výjimkou pro pacienty ve Francii) NEBO podání vakcíny na bázi adenoviru/adenovektoru nebo vakcíny na bázi MVA během posledních 12 měsíců (platí pouze pro pacienty ve Francii)
• Plánované podání/podávání vakcíny, které protokol studie nepředpokládá, během 14 dnů před první dávkou a/nebo 30 dnů po podání poslední dávky studijní intervence, s výjimkou vakcíny proti chřipce, která může být podána kdykoli s výjimkou 7denní období před nebo po každé dávce a vakcíny COVID-19, která může být podána kdykoli s výjimkou 30denního období před nebo po každé dávce vakcíny, kromě vakcín založených na mRNA COVID-19, které lze podávat kdykoli s výjimkou po dobu 14 dnů před a 30 dnů po každé dávce studijní vakcíny
• Správa:
• dlouhodobě působící léky modifikující imunitu kdykoli během studie
• imunoglobuliny a/nebo jakékoli krevní produkty nebo deriváty plazmy během 3 měsíců před první dávkou studijních intervencí nebo plánovaným podáním během studie
• Chronické podávání imunosupresiv nebo jiných léků modifikujících imunitu během 3 měsíců před prvním zásahem do studie (např. ekvivalent prednisonu ≥20 mg/den; ≥10 mg/den použitelné pouze v Německu). Inhalační a topické steroidy jsou povoleny
• Účastníci, kterým se imunosupresivní léčba nedoporučuje
• Léčba nefrotoxickými léky nebo konkurenty renální exkrece během 2 měsíců před screeningem nebo plánovaná během studie
• Účastníci vyžadující antikoagulační terapie

Předchozí/souběžné zkušenosti z klinické studie

• Souběžná účast na jiné klinické studii kdykoli během období studie, ve které byl/bude účastník vystaven výzkumné/nezkoumavé intervenci
• Předchozí účast v klinických studiích s podáváním buď GSK3228836 nebo GSK3528869A
• Předchozí účast v klinické studii, ve které obdržel hodnocený přípravek v následujícím časovém období před prvním dávkovacím dnem v aktuální studii: 5 poločasů nebo dvojnásobek trvání biologického účinku studijní léčby nebo 90 dní
• Předchozí léčba jakýmkoli jiným oligonukleotidem/siRNA během 12 měsíců před prvním dnem podávání

Další výluky

• Těhotná nebo kojící samice
• Žena plánující otěhotnět/přerušit antikoncepční opatření
• Jakýkoli studijní personál nebo jeho bezprostřední rodinní příslušníci, členové rodiny nebo domácnosti
• Anamnéza/citlivost na GSK3228836 nebo jeho složky nebo anamnéza lékové nebo jiné alergie, která kontraindikuje jejich účast