En studie om sikkerhet, effekt og immunrespons etter sekvensiell behandling med et anti-sense oligonukleotid mot kronisk hepatitt B (CHB) og kronisk hepatitt B målrettet immunterapi (CHB-TI) hos CHB-pasienter som får Nucleos(t)Ide Analog (NA) Terapi

Inklusjonskriterier:

• Deltakere, som etter utrederens oppfatning kan og vil etterkomme kravene i protokollen.
• Skrevet eller bevitnet/tommeltrykt informert samtykke innhentet fra deltakeren før utførelse av en studiespesifikk prosedyre.
• En mann eller kvinne mellom og inkludert 18 og 65 år på tidspunktet for signering av det informerte samtykket (bortsett fra Sør-Korea, hvor en mann eller kvinne mellom og inkludert 19 og 65 år på tidspunktet for signering av det informerte samtykket kan delta i studien).
• Deltakere som er positive eller negative for hepatitt B envelop antigen (HBeAg).
• Deltakere som har dokumentert kronisk HBV-infeksjon ≥ 6 måneder før screening og som for øyeblikket er stabile på NA-behandling, definert som ingen endringer i deres nukleos(t)ide-regime fra minst 6 måneder før screening og uten planlagte endringer i det stabile regimet i løpet av varigheten av studiet.
• CHB-pasient, under og adherent til behandling med en NA med høy barriere mot resistens (f. entekavir, tenofovirdisoproksilfumarat og tenofoviralafenamid).
• Deltakere med ALT ≤ 2x øvre normalgrense (ULN) (dvs. ingen ALT >2x ULN) dokumentert i løpet av de siste 6 månedene.
• Deltakere med plasma- eller serum-HBsAg-konsentrasjon >100 IE/ml.
• Deltakerne må være tilstrekkelig undertrykt, definert som plasma eller serum HBV DNA
• En mannlig deltaker er kvalifisert hvis han godtar følgende i løpet av intervensjonsperioden og i minst 90 dager etter siste dose av studieintervensjonen
• Avstå fra å donere sæd
• OG være avholdende fra heteroseksuelle samleie som deres foretrukne og vanlige livsstil (avholdende på en langsiktig og vedvarende basis) og godta å forbli avholdende ELLER Må godta å bruke prevensjon/barriere som beskrevet nedenfor
• Godta å bruke mannlig kondom [og bør også informeres om fordelen for en kvinnelig partner å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode, da kondom kan gå i stykker eller lekke] når du har samleie med en kvinne i fertil alder (WOCBP) som er ikke gravid for øyeblikket
• En kvinnelig deltaker er kvalifisert:
• Hvis hun ikke er gravid eller ammer
• OG minst ett av følgende forhold gjelder:
• Er ikke en WOCBP
• Er en WOCBP og bruker en prevensjonsmetode som er svært effektiv (med en feilrate på
• En WOCBP må ha en negativ svært sensitiv graviditetstest (urin eller serum som kreves av lokale forskrifter) innen 24 timer før den første dosen med studieintervensjon.

Ekskluderingskriterier:

Medisinsk tilstand

• Klinisk signifikante abnormiteter, bortsett fra kronisk HBV-infeksjon
• Samtidig infeksjon med:
• Nåværende eller tidligere historie med HCV
• HIV
• HDV
• Anamnese med eller mistenkt levercirrhose og/eller tegn på skrumplever som bestemt av:
• både AST-blodplateindeks (APRI) >2 og FibroSure/FibroTest resultat >0,7
• Leverbiopsi (METAVIR Score F4) eller leverstivhet >12 kPa
• FibroScan TE-score >9,6 kPa og FibroTest-score >0,59 ved screening
• Diagnostisert eller mistenkt HCC
• Historien om:
• malignitet i løpet av de siste 5 årene unntatt spesifikke kreftformer som er kurert ved kirurgisk reseksjon
• vaskulitt eller tilstedeværelse av symptomer og tegn på potensiell vaskulitt
• ekstrahepatiske lidelser muligens relatert til HBV-immuntilstander
• Positiv (eller borderline positiv) ANCA ved screening
• Lav C3/C4 ved screening OG bevis på tidligere historie eller nåværende manifestasjoner av vaskulittiske/inflammatoriske/autoimmune tilstander
• Historie med alkohol- eller narkotikamisbruk/avhengighet
• QTcF ≥450 msek
• Laboratorieresultater som følger:
• Serumalbumin
• GFR
• INR >1,25
• PLT teller
• HGB
• T Bil >1,25xULN med mindre den vurderes som klinisk ikke signifikant av etterforskeren
• ACR ≥0,03 mg/mg
• Medisinsk historie med leverdekompensasjon
• Planlagt eller tidligere levertransplantasjon
• Dokumentert bevis på annen aktiv årsak til hepatitt
• Enhver annen klinisk tilstand som kan utgjøre ytterligere risiko for deltakeren på grunn av deltakelse i studien
• Store medfødte defekter
• Tilbakevendende historie eller ukontrollerte nevrologiske lidelser eller anfall
• Anamnese med enhver reaksjon eller overfølsomhet som sannsynligvis vil bli forverret av noen komponent i studieintervensjonen(e)

Tidligere/Samtidig terapi

• Bruk av andre undersøkelsesprodukter eller ikke-registrerte produkter enn studieintervensjonene innen 30 dager før den første dosen med studieintervensjoner, eller deres planlagte bruk under studien
• Bruk av systemiske cytotoksiske midler, kroniske antivirale midler eller kinesiske urtemedisiner som kan ha aktivitet mot HBV innen 6 måneder før studien
• Tar for tiden, eller tok innen 12 måneder etter screening, enhver interferonholdig behandling
• Administrering av adenovirus/adenovector-basert eller MVA-basert vaksine i løpet av de siste 12 månedene, bortsett fra adenovirus/adenovector-baserte covid-19-vaksiner som kan administreres opptil 30 dager før den første studievaksinedosen (gjelder for alle pasienter unntatt for pasienter i Frankrike) ELLER Administrering av adenovirus/adenovektorbasert eller MVA-basert vaksine i løpet av de siste 12 månedene (gjelder kun for pasienter i Frankrike)
• Planlagt administrering/administrasjon av en vaksine som ikke er forutsett i studieprotokollen innen 14 dager før første dose og/eller 30 dager etter siste dose av studieintervensjonsadministrering, med unntak av influensavaksine som kan gis når som helst unntatt innen en 7-dagers periode før eller etter hver dose og COVID-19-vaksine som kan gis når som helst unntatt innen en 30-dagersperiode før eller etter hver vaksinedose bortsett fra COVID-19 mRNA-baserte vaksiner som kan administreres når som helst unntatt i perioden på 14 dager før og 30 dager etter hver studievaksinedose
• Administrasjon av:
• langtidsvirkende immunmodifiserende legemidler når som helst under studien
• immunglobuliner og/eller blodprodukter eller plasmaderivater innen 3 måneder før den første dosen av studieintervensjoner eller planlagt administrering under studien
• Kronisk administrering av immunsuppressiva eller andre immunmodifiserende legemidler innen 3 måneder før den første studieintervensjonen (f. prednisonekvivalent ≥20 mg/dag; ≥10 mg/dag gjelder kun i Tyskland). Inhalerte og aktuelle steroider er tillatt
• Deltakere for hvem immunsuppressiv behandling ikke anbefales
• Behandling med nefrotoksiske legemidler eller konkurrenter til nyreutskillelse innen 2 måneder før screening eller planlagt under studien
• Deltakere som trenger anti-koagulasjonsterapi

Tidligere/samtidig klinisk studieerfaring

• Samtidig deltakelse i en annen klinisk studie, når som helst i løpet av studieperioden, der deltakeren har vært/vil bli utsatt for en undersøkelse/en ikke-undersøkelsesintervensjon
• Tidligere deltakelse i kliniske studier med administrering av enten GSK3228836 eller GSK3528869A
• Tidligere deltakelse i en klinisk studie der han/hun har mottatt et undersøkelsesprodukt innen følgende tidsperiode før første doseringsdag i den aktuelle studien: 5 halveringstider eller to ganger varigheten av den biologiske effekten av studiebehandlingen eller 90 dager
• Tidligere behandling med andre oligonukleotider/siRNA innen 12 måneder før første doseringsdag

Andre unntak

• Gravid eller ammende kvinne
• Kvinne som planlegger å bli gravid/avbryte prevensjon
• Ethvert studiepersonell eller deres nærmeste pårørende, familie eller husstandsmedlemmer
• Anamnese med/følsomhet overfor GSK3228836, eller komponenter derav, eller en historie med legemiddel eller annen allergi som kontraindikerer deres deltakelse