Ингибиторы контрольных точек и SBRT для мКРРПЖ (CheckPRO)

Критерии включения:

1. Иметь подписанную форму информированного согласия, одобренную Независимым комитетом по этике (IEC), до проведения какой-либо оценки конкретного исследования. Субъекты должны быть готовы и способны соблюдать запланированные визиты, график лечения, лабораторные анализы и другие требования исследования.
2. Мужчина ≥18 лет на момент подписания формы согласия
3. Иметь гистологически или цитологически подтвержденную аденокарциному или низкодифференцированную карциному предстательной железы (чистая мелкоклеточная гистология или чистая нейроэндокринная гистология высокой степени исключены; допускается нейроэндокринная дифференцировка)
4. Если возможно, метастазы, доступные для чрескожной биопсии под визуальным контролем, должны быть выполнены, если это считается безопасным по оценке PI.
5. Хирургическая или медицинская кастрация, с уровнем тестостерона в сыворотке
6. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1
7. Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев

8. Доказательства прогрессирования заболевания после предшествующей терапии мКРРПЖ:

   1. Прогрессирование заболевания после лечения таргетными препаратами на 1 андрогенный рецептор (АР) (абиратерона ацетат, энзалутамид или исследуемый АР-таргетный препарат) при кастрационно-резистентном заболевании И
   2. Прогрессирование заболевания после лечения 1 линией химиотерапии на основе таксанов при резистентном к кастрации заболевании. Предварительная терапия таксанами, назначаемая по поводу гормоночувствительного заболевания, разрешена и не учитывается в этом пределе.

   Прогрессирование заболевания после начала самой последней терапии основывается на любом из следующих критериев:

   я. Повышение уровня ПСА: как минимум 2 последовательных повышения уровня с интервалом ≥ 1 недели между каждым определением. Самое последнее скрининговое измерение должно быть ≥ 2 нг/мл.

   Дж. Трансаксиальная визуализация: новая или прогрессирующая опухоль на КТ или МРТ в соответствии с определением RECIST 1.1 или новые очаги на сканировании костей в соответствии с PCWG3.

9. Иметь адекватную функцию органов, подтвержденную следующими лабораторными показателями, полученными в течение 14 дней до первой дозы иммунотерапии ниволумабом и ипилимумабом:

   а. Функция костного мозга: I. Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л ii. Тромбоциты > 100 x 109/л iii. Гемоглобин ≥ 9 г/дл (5,6 ммоль/л) независимо от переливания в течение 14 дней b. Функция печени: I. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) < 3 x верхняя граница нормы (ВГН). Для пациентов с метастазами в печень АСТ и АЛТ < 5 x ВГН ii. Билирубин < 1,5 х ВГН c. Функция почек: креатинин сыворотки < 1,5 x ВГН d. Статус коагуляции: Международный нормализованный коэффициент (МНО) ≤ 1,5

10. Пациенты мужского пола с партнершами детородного возраста могут быть включены в исследование, если они:

    1. Документально подтверждена хирургическая стерильность (например, вазэктомия): или
    2. Обязаны практиковать истинное воздержание во время лечения и в течение 4 месяцев после последней дозы иммунотерапии; или же
    3. Обязаны использовать любой метод контрацепции с частотой неудач менее 1% в год контрацепции (см. протокол) со своим партнером во время лечения и в течение 4 месяцев после последней дозы иммунотерапии.

Критерий исключения:

1. Активное злокачественное новообразование, за исключением радикально леченного немеланомного рака кожи, карциномы in situ или поверхностного рака мочевого пузыря.

   • Пациенты со злокачественными новообразованиями в анамнезе, которые были полностью вылечены и в настоящее время не имеют признаков этого рака, могут быть включены в исследование при условии, что вся химиотерапия была завершена > 6 месяцев назад и/или трансплантация костного мозга > 2 лет до первой дозы ипилимумаб и ниволумаб
2. Предшествующая терапия белком 1 против запрограммированной гибели клеток (анти-PD1), лигандом 1 против запрограммированной гибели клеток (анти-PD-L1), антителом против CD137 или CTLA4 или любым другим антителом или лекарством, специфически нацеленным на T- клеточная костимуляция или пути контрольных точек.
3. Симптоматические и/или нелеченые метастазы в центральную нервную систему (ЦНС). Пациенты с бессимптомными метастазами в ЦНС, ранее получавшие лечение, имеют право на участие при условии, что они были клинически стабильны (т. е. не нуждались в стероидах в течение по крайней мере 4 недель до первой дозы ипилимумаба и ниволумаба и прошли соответствующие скрининговые исследования).
4. Симптоматическая или угрожающая компрессия спинного мозга, если не проводится надлежащее лечение, клинически стабильный и бессимптомный
5. Если у пациента есть активное известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание. Субъектам разрешается зарегистрироваться, если у них есть витилиго, сахарный диабет 1 типа, остаточный гипотиреоз из-за аутоиммунного состояния, требующего только заместительной гормональной терапии, псориаз, не требующий системного лечения, или состояния, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера.
6. Известное заболевание, связанное с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), или хронический гепатит В или С в анамнезе
7. Получал химиотерапию, гормональную терапию (за исключением аналога ЛГРГ), лучевую терапию, терапию антителами или иммунотерапию, генную терапию, вакцинотерапию, ингибиторы ангиогенеза или экспериментальные препараты в течение 4 недель до первой дозы ипилимумаба и ниволумаба.
8. Побочные эффекты предшествующей терапии не разрешились до 1 степени по CTCAE или ниже, за исключением алопеции. Текущая негематологическая токсичность 2 степени, связанная с самой последней схемой лечения, может быть разрешена с предварительного одобрения спонсора.
9. Начата терапия деносумабом или бисфосфонатом или скорректирована доза/режим деносумаба или бисфосфоната в течение 4 недель до первой дозы ипилимумаба и ниволумаба. Пациенты, получающие стабильный режим деносумаба или бисфосфоната, соответствуют критериям и могут продолжать лечение.
10. Процедура малой хирургии, не связанная с исследованием
11. Наличие аутоиммунных заболеваний
12. Наличие любого другого состояния, которое может увеличить риск, связанный с участием в исследовании, или может помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, сделает пациента непригодным для включения в исследование.
13. Пациенты должны быть исключены, если у них есть состояние, требующее системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата. Ингаляционные или местные стероиды и заместительная надпочечниковая доза > 10 мг эквивалента преднизолона в день разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.
14. Поскольку существует потенциальный риск гепатотоксичности при применении комбинаций ниволумаб/ипилимумаб, препараты с предрасположенностью к гепатотоксичности следует применять с осторожностью у пациентов, получающих лечение по схеме, содержащей ниволумаб/ипилимумаб.

15. аллергии

    1. Аллергия в анамнезе на исследуемые компоненты препарата
    2. Тяжелая реакция гиперчувствительности на любое моноклональное антитело в анамнезе.