Inhibidores de puntos de control y SBRT para mCRPC (CheckPRO)

Criterios de inclusión:

1. Tener un formulario de consentimiento informado aprobado por el Comité de Ética Independiente (IEC) firmado antes de cualquier evaluación específica del estudio. Los sujetos deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con las visitas programadas, el programa de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros requisitos del estudio.
2. Hombre ≥18 años de edad en el momento de firmar el formulario de consentimiento
3. Tener un adenocarcinoma o un carcinoma de próstata pobremente diferenciado confirmado histológica o citológicamente (se excluyen la histología pura de células pequeñas o la histología neuroendocrina pura de alto grado; se permite la diferenciación neuroendocrina)
4. Si es posible, se deben realizar metástasis accesibles para biopsia percutánea guiada por imágenes, si el PI lo considera seguro.
5. Castrado quirúrgica o médicamente, con niveles séricos de testosterona
6. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1
7. Esperanza de vida mayor a 3 meses

8. Evidencia de progresión de la enfermedad después de la terapia previa para mCRPC:

   1. Progresión de la enfermedad después del tratamiento con terapias dirigidas al receptor de andrógenos (AR) (acetato de abiraterona, enzalutamida o fármaco dirigido a AR en investigación) para la enfermedad resistente a la castración Y
   2. Progresión de la enfermedad después del tratamiento con 1 línea de quimioterapia basada en taxanos para la enfermedad resistente a la castración. Se permite la terapia previa con taxanos administrada para enfermedades sensibles a las hormonas y no se cuenta para este límite.

   La progresión de la enfermedad después del inicio de la terapia más reciente se basa en cualquiera de los siguientes criterios:

   i. Aumento de PSA: un mínimo de 2 niveles de aumento consecutivos, con un intervalo de ≥ 1 semana entre cada determinación. La medición de detección más reciente debe haber sido ≥ 2 ng/mL

   j. Imágenes transaxiales: tumor nuevo o progresivo en tomografías computarizadas o resonancias magnéticas según lo definido por RECIST 1.1 o lesiones nuevas en gammagrafía ósea según PCWG3.

9. Tener una función orgánica adecuada confirmada por los siguientes valores de laboratorio obtenidos dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de inmunoterapia con nivolumab e ipilimumab:

   una. Función de la médula ósea: i. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L ii. Plaquetas > 100 x 109/L iii. Hemoglobina ≥ 9 g/dL (5,6 mmol/L) independientemente de la transfusión dentro de los 14 días b. Función hepática: i. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) < 3 veces el límite superior normal (ULN). Para pacientes con metástasis hepáticas AST y ALT < 5 x LSN ii. Bilirrubina < 1,5 x LSN c. Función renal: creatinina sérica < 1,5 x LSN d. Estado de coagulaciones: Razón Internacional Normalizada (INR) ≤ 1,5

10. Los pacientes masculinos con parejas femeninas en edad fértil pueden inscribirse si son:

    1. Documentado para ser quirúrgicamente estéril (es decir, vasectomía): o
    2. Comprometerse a practicar una verdadera abstinencia durante el tratamiento y durante los 4 meses posteriores a la última dosis de inmunoterapia; o
    3. Comprometidos a usar cualquier método anticonceptivo con una tasa de falla de menos del 1% por año de anticoncepción (consulte el protocolo) con su pareja durante el tratamiento y durante los 4 meses posteriores a la última dosis de inmunoterapia.

Criterio de exclusión:

1. Neoplasia maligna activa, con la excepción de cáncer de piel no melanoma tratado curativamente, carcinoma in situ o cáncer de vejiga superficial

   • Los pacientes con antecedentes de neoplasias malignas que han sido completamente tratados, y actualmente sin evidencia de ese cáncer, pueden participar en el ensayo siempre que se haya completado toda la quimioterapia > 6 meses antes y/o trasplante de médula ósea > 2 años antes de la primera dosis de ipilimumab y nivolumab
2. Terapia previa con una proteína de muerte celular antiprogramada 1 (anti-PD1), ligando de muerte celular antiprogramada 1 (anti-PD-L1), anticuerpo anti-CD137 o anti-CTLA4 o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente contra T- vías de coestimulación celular o puntos de control.
3. Metástasis del sistema nervioso central (SNC) sintomáticas y/o no tratadas. Los pacientes con metástasis asintomáticas del SNC previamente tratadas son elegibles siempre que hayan estado clínicamente estables (es decir, que no hayan requerido esteroides durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis de ipilimumab y nivolumab y hayan tenido evaluaciones de detección de escaneos apropiados)
4. Compresión de la médula espinal sintomática o inminente a menos que se trate adecuadamente, clínicamente estable y asintomática
5. Si el paciente tiene una enfermedad autoinmune activa conocida o sospechada. Los sujetos pueden inscribirse si tienen vitíligo, diabetes mellitus tipo 1, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
6. Enfermedad conocida relacionada con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) o antecedentes de hepatitis crónica B o C
7. Recibió tratamiento con quimioterapia, terapia hormonal (con la excepción del análogo de LHRH), radiación, terapia con anticuerpos o inmunoterapia, terapia génica, terapia con vacunas, inhibidores de la angiogénesis o medicamentos experimentales dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de ipilimumab y nivolumab
8. El efecto adverso de la terapia anterior no se resolvió a CTCAE Grado 1 o inferior con la excepción de la alopecia. La toxicidad no hematológica de grado 2 en curso relacionada con el régimen de tratamiento más reciente puede permitirse con la aprobación previa por adelantado del patrocinador
9. Tratamiento iniciado con denosumab o bisfosfonato o dosis/régimen ajustado de denosumab o bisfosfonato en las 4 semanas anteriores a la primera dosis de ipilimumab y nivolumab. Los pacientes en régimen estable de denosumab o bisfosfonato son elegibles y pueden continuar con el tratamiento
10. Procedimiento de cirugía menor no relacionado con el estudio
11. Presencia de enfermedades autoinmunes
12. Presencia de cualquier otra condición que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, en opinión del investigador, haría que el paciente no fuera apto para participar en el estudio.
13. Los pacientes deben ser excluidos si tienen una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (>10 mg de equivalentes diarios de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa
14. Debido a que existe un riesgo potencial de toxicidad hepática con combinaciones de nivolumab/ipilimumab, los medicamentos con predisposición a la hepatotoxicidad deben usarse con precaución en pacientes tratados con un régimen que contiene nivolumab/ipilimumab.

15. alergias

    1. Antecedentes de alergia a los componentes del fármaco en estudio
    2. Antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a cualquier anticuerpo monoclonal