Inibidores de ponto de verificação e SBRT para mCRPC (CheckPRO)

Critério de inclusão:

1. Tenha um formulário de consentimento informado aprovado pelo Comitê de Ética Independente (IEC) assinado antes de qualquer avaliação específica do estudo. Os indivíduos devem estar dispostos e aptos a cumprir as visitas agendadas, cronograma de tratamento, testes de laboratório e outros requisitos do estudo.
2. Homem ≥18 anos de idade no momento em que o formulário de consentimento é assinado
3. Tem um adenocarcinoma confirmado histológica ou citologicamente ou carcinoma pouco diferenciado da próstata (histologia pura de células pequenas ou histologia neuroendócrina pura de alto grau são excluídas; diferenciação neuroendócrina é permitida)
4. Se possível, metástases acessíveis para biópsia percutânea guiada por imagem devem ser realizadas, se consideradas seguras avaliadas pelo IP.
5. Castrado cirurgicamente ou clinicamente, com níveis séricos de testosterona
6. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
7. Esperança de vida superior a 3 meses

8. Evidência de progressão da doença após terapia anterior para mCRPC:

   1. Progressão da doença após o tratamento com 1 terapia direcionada ao receptor de androgênio (AR) (acetato de abiraterona, enzalutamida ou medicamento direcionado a AR em investigação) para doença resistente à castração E
   2. Progressão da doença após tratamento com 1 linha de quimioterapia à base de taxano para doença resistente à castração. A terapia anterior com taxano administrada para doenças sensíveis a hormônios é permitida e não é contabilizada para este limite.

   A progressão da doença após o início da terapia mais recente é baseada em qualquer um dos seguintes critérios:

   eu. Elevação do PSA: mínimo de 2 elevações consecutivas, com intervalo ≥ 1 semana entre cada determinação. A medida de triagem mais recente deve ter sido ≥ 2ng/mL

   j. Imagem transaxial: Tumor novo ou progressivo em tomografia computadorizada ou ressonância magnética conforme definido pelo RECIST 1.1 ou novas lesões em cintilografia óssea por PCWG3.

9. Ter função orgânica adequada confirmada pelos seguintes valores laboratoriais obtidos 14 dias antes da primeira dose de imunoterapia com nivolumab e ipilimumab:

   uma. Função da medula óssea: i. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L ii. Plaquetas > 100 x 109/L iii. Hemoglobina ≥ 9 g/dL (5,6 mmol/L) independente de transfusão em 14 dias b. Função hepática: i. Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) < 3 x limite superior do normal (LSN). Para pacientes com metástases hepáticas AST e ALT < 5 x LSN ii. Bilirrubina < 1,5 x LSN c. Função renal: Creatinina sérica < 1,5 x LSN d. Status de coagulação: Razão Normalizada Internacional (INR) ≤ 1,5

10. Pacientes do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar podem ser inscritos se forem:

    1. Documentado para ser cirurgicamente estéril (ou seja, vasectomia): ou
    2. Comprometidos com a prática de abstinência verdadeira durante o tratamento e por 4 meses após a última dose de imunoterapia; ou
    3. Comprometidos a usar qualquer método contraceptivo com uma taxa de falha de menos de 1% ao ano de contracepção (consulte o protocolo) com seu parceiro durante o tratamento e por 4 meses após a última dose de imunoterapia.

Critério de exclusão:

1. Malignidade ativa, com exceção de câncer de pele não melanoma tratado curativamente, carcinoma in situ ou câncer de bexiga superficial

   • Pacientes com histórico de malignidade que foram completamente tratados e atualmente sem evidências desse câncer podem ser incluídos no estudo, desde que toda a quimioterapia tenha sido concluída > 6 meses antes e/ou transplante de medula óssea > 2 anos antes da primeira dose de ipilimumabe e nivolumabe
2. Terapia prévia com uma proteína anti-morte celular programada 1 (anti-PD1), anti-ligante de morte programada 1 (anti-PD-L1), anticorpo anti-CD137 ou anti-CTLA4 ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente para T- co-estimulação celular ou vias de checkpoint.
3. Metástases sintomáticas e/ou não tratadas do sistema nervoso central (SNC). Pacientes com metástases do SNC assintomáticas e previamente tratadas são elegíveis, desde que estejam clinicamente estáveis ​​(ou seja, não necessitem de esteróides por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose de ipilimumabe e nivolumabe e tenham feito avaliações de triagem apropriadas)
4. Compressão sintomática ou iminente da medula espinhal, a menos que seja adequadamente tratada, clinicamente estável e assintomática
5. Se o paciente tiver uma doença autoimune ativa conhecida ou suspeita. Os indivíduos podem se inscrever se tiverem vitiligo, diabetes mellitus tipo 1, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que exija apenas reposição hormonal, psoríase que não exija tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo
6. Doença conhecida relacionada ao vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) ou história de hepatite B ou C crônica
7. Recebeu tratamento com quimioterapia, terapia hormonal (com exceção do análogo de LHRH), radiação, terapia com anticorpos ou imunoterapia, terapia gênica, terapia com vacinas, inibidores da angiogênese ou drogas experimentais dentro de 4 semanas antes da primeira dose de ipilimumabe e nivolumabe
8. Efeito adverso da terapia anterior não resolvido para CTCAE Grau 1 ou inferior, com exceção de alopecia. Toxicidade não hematológica contínua de Grau 2 relacionada ao regime de tratamento mais recente pode ser permitida com aprovação prévia do patrocinador
9. Terapia iniciada com denosumabe ou bifosfonato ou dose/regime ajustado de denosumabe ou bifosfonato dentro de 4 semanas antes da primeira dose de ipilimumabe e nivolumabe. Pacientes em regime estável de denosumabe ou bisfosfonato são elegíveis e podem continuar o tratamento
10. Procedimento de pequena cirurgia não relacionado ao estudo
11. Presença de doenças autoimunes
12. Presença de qualquer outra condição que possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou que possa interferir na interpretação dos resultados do estudo e, na opinião do investigador, tornar o paciente inadequado para a entrada no estudo
13. Os pacientes devem ser excluídos se tiverem uma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteróides (>10 mg diários equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo. Esteroides inalatórios ou tópicos e doses de reposição adrenal > 10mg equivalentes diários de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa
14. Como existe um risco potencial de toxicidade hepática com combinações de nivolumabe/ipilimumabe, medicamentos com predisposição à hepatotoxicidade devem ser usados ​​com cautela em pacientes tratados com esquema contendo nivolumabe/ipilimumabe

15. Alergias

    1. Histórico de alergia aos componentes do medicamento em estudo
    2. História de reação de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal