Inibitori del checkpoint e SBRT per mCRPC (CheckPRO)

Criterio di inclusione:

1. Avere un modulo di consenso informato approvato dal Comitato Etico Indipendente (IEC) firmato prima di qualsiasi valutazione specifica dello studio. I soggetti devono essere disposti e in grado di rispettare le visite programmate, il programma di trattamento, i test di laboratorio e altri requisiti dello studio.
2. Maschio ≥18 anni di età al momento della firma del modulo di consenso
3. Avere un adenocarcinoma confermato istologicamente o citologicamente o un carcinoma della prostata scarsamente differenziato (è esclusa l'istologia pura a piccole cellule o l'istologia neuroendocrina pura di alto grado; è consentita la differenziazione neuroendocrina)
4. Se possibile, dovrebbero essere eseguite metastasi accessibili per la biopsia percutanea guidata da immagini, se considerate sicure valutate dal PI.
5. Castrato chirurgicamente o medicamente, con livelli sierici di testosterone
6. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
7. Aspettativa di vita superiore a 3 mesi

8. Evidenza di progressione della malattia dopo una precedente terapia per mCRPC:

   1. Progressione della malattia dopo il trattamento con 1 terapia mirata al recettore degli androgeni (AR) (abiraterone acetato, enzalutamide o farmaco sperimentale mirato all'AR) per la malattia resistente alla castrazione E
   2. Progressione della malattia dopo il trattamento con 1 linea di chemioterapia a base di taxani per la malattia resistente alla castrazione. La precedente terapia con taxani somministrata per malattie sensibili agli ormoni è consentita e non viene conteggiata in questo limite.

   La progressione della malattia dopo l'inizio della terapia più recente si basa su uno dei seguenti criteri:

   io. Aumento del PSA: un minimo di 2 livelli in aumento consecutivi, con un intervallo di ≥ 1 settimana tra ogni determinazione. La misurazione di screening più recente deve essere stata ≥ 2 ng/mL

   j. Imaging transassiale: tumore nuovo o progressivo su scansioni TC o MRI come definito da RECIST 1.1 o nuove lesioni su scintigrafia ossea secondo PCWG3.

9. Avere un'adeguata funzionalità d'organo confermata dai seguenti valori di laboratorio ottenuti entro 14 giorni prima della prima dose di immunoterapia con nivolumab e ipilimumab:

   un. Funzione del midollo osseo: i. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L ii. Piastrine > 100 x 109/L iii. Emoglobina ≥ 9 g/dL (5,6 mmol/L) indipendentemente dalla trasfusione entro 14 giorni b. Funzione epatica: i. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) < 3 volte il limite superiore della norma (ULN). Per i pazienti con metastasi epatiche AST e ALT < 5 x ULN ii. Bilirubina < 1,5 x ULN c. Funzionalità renale: creatinina sierica < 1,5 x ULN d. Stato della coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5

10. I pazienti di sesso maschile con partner femminili in età fertile possono essere arruolati se sono:

    1. Documentato per essere chirurgicamente sterile (vale a dire, vasectomia): o
    2. Impegnati a praticare una vera astinenza durante il trattamento e per 4 mesi dopo l'ultima dose di immunoterapia; o
    3. Impegnato a utilizzare qualsiasi metodo contraccettivo con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno di contraccezione (fare riferimento al protocollo) con il proprio partner durante il trattamento e per 4 mesi dopo l'ultima dose di immunoterapia.

Criteri di esclusione:

1. Tumore maligno attivo, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma trattato curativamente, del carcinoma in situ o del cancro superficiale della vescica

   • I pazienti con una storia di neoplasia che è stata completamente trattata e attualmente senza evidenza di tale tumore possono essere arruolati nello studio a condizione che tutta la chemioterapia sia stata completata > 6 mesi prima e/o trapianto di midollo osseo > 2 anni prima della prima dose di ipilimumab e nivolumab
2. Terapia precedente con un anti-proteina 1 anti-morte cellulare programmata (anti-PD1), anti-ligando 1 anti-morte programmata (anti-PD-L1), anticorpo anti-CD137 o anti-CTLA4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco specificamente mirato al T- costimolazione cellulare o vie di checkpoint.
3. Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) sintomatiche e/o non trattate. I pazienti con metastasi del sistema nervoso centrale asintomatiche, precedentemente trattate, sono ammissibili a condizione che siano stati clinicamente stabili (ovvero, non abbiano richiesto steroidi per almeno 4 settimane prima della prima dose di ipilimumab e nivolumab e abbiano ricevuto adeguate valutazioni di screening delle scansioni)
4. Compressione del midollo spinale sintomatica o imminente se non adeguatamente trattata, clinicamente stabile e asintomatica
5. Se il paziente ha una malattia autoimmune attiva nota o sospetta. I soggetti possono iscriversi se hanno vitiligine, diabete mellito di tipo 1, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede un trattamento sistemico o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno
6. Malattia correlata al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) o anamnesi di epatite cronica B o C
7. Ricevuto trattamento con chemioterapia, terapia ormonale (ad eccezione dell'analogo LHRH), radioterapia, terapia anticorpale o immunoterapia, terapia genica, terapia vaccinale, inibitori dell'angiogenesi o farmaci sperimentali nelle 4 settimane precedenti la prima dose di ipilimumab e nivolumab
8. Effetto avverso della terapia precedente non risolto al grado CTCAE 1 o inferiore ad eccezione dell'alopecia. La tossicità non ematologica di grado 2 in corso correlata al regime di trattamento più recente può essere consentita previa approvazione avanzata da parte dello sponsor
9. Terapia iniziata con denosumab o bifosfonato o dose/regime aggiustato di denosumab o bifosfonato entro 4 settimane prima della prima dose di ipilimumab e nivolumab. I pazienti in regime stabile con denosumab o bifosfonati sono idonei e possono continuare il trattamento
10. Procedura di chirurgia minore non correlata allo studio
11. Presenza di malattie autoimmuni
12. Presenza di qualsiasi altra condizione che possa aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o che possa interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, secondo l'opinione dello sperimentatore, renderebbe il paziente inadatto all'ingresso nello studio
13. I pazienti devono essere esclusi se hanno una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (equivalenti di prednisone > 10 mg al giorno) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio. Steroidi per via inalatoria o topica e dosi sostitutive surrenaliche > 10 mg di equivalenti giornalieri di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva
14. Poiché esiste un potenziale rischio di tossicità epatica con le combinazioni nivolumab/ipilimumab, i farmaci con predisposizione all'epatotossicità devono essere usati con cautela nei pazienti trattati con regimi contenenti nivolumab/ipilimumab

15. Allergie

    1. Storia di allergia per studiare i componenti della droga
    2. Storia di grave reazione di ipersensibilità a qualsiasi anticorpo monoclonale