Inhibitory punktów kontrolnych i SBRT dla mCRPC (CheckPRO)

Kryteria przyjęcia:

1. Przed jakąkolwiek oceną konkretnego badania należy mieć podpisany formularz świadomej zgody zatwierdzony przez Niezależną Komisję Etyki (IEC). Uczestnicy muszą być chętni i zdolni do przestrzegania zaplanowanych wizyt, harmonogramu leczenia, badań laboratoryjnych i innych wymagań badania.
2. Mężczyzna w wieku ≥18 lat w chwili podpisania formularza zgody
3. Mają histologicznie lub cytologicznie potwierdzonego gruczolakoraka lub słabo zróżnicowanego raka gruczołu krokowego (wyklucza się czystą histologię drobnokomórkową lub czystą histologię neuroendokrynną o wysokim stopniu złośliwości; różnicowanie neuroendokrynne jest dozwolone)
4. Jeśli to możliwe, należy wykonać przerzuty dostępne do biopsji przezskórnej pod kontrolą obrazu, jeśli PI uzna to za bezpieczne.
5. Wykastrowany chirurgicznie lub medycznie, z poziomem testosteronu w surowicy
6. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
7. Oczekiwana długość życia powyżej 3 miesięcy

8. Dowody progresji choroby po wcześniejszym leczeniu mCRPC:

   1. Progresja choroby po leczeniu 1 terapią ukierunkowaną na receptor androgenowy (AR) (octanem abirateronu, enzalutamidem lub eksperymentalnym lekiem ukierunkowanym na AR) choroby opornej na kastrację ORAZ
   2. Progresja choroby po leczeniu 1 linią chemioterapii opartej na taksanie w chorobie opornej na kastrację. Dozwolona jest wcześniejsza terapia taksanami stosowana w przypadku chorób wrażliwych na hormony i nie jest ona wliczana do tego limitu.

   Postęp choroby po rozpoczęciu ostatniej terapii opiera się na jednym z następujących kryteriów:

   ja. Wzrost PSA: co najmniej 2 kolejne rosnące poziomy, z przerwą ≥ 1 tygodnia między każdym oznaczeniem. Ostatni pomiar przesiewowy musiał wynosić ≥ 2 ng/ml

   j. Obrazowanie przezosiowe: Nowy lub postępujący guz w obrazach CT lub MRI zgodnie z definicją RECIST 1.1 lub nowe zmiany w badaniu kości zgodnie z PCWG3.

9. Potwierdzenie prawidłowej czynności narządów przez następujące wartości laboratoryjne uzyskane w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką immunoterapii niwolumabem i ipilimumabem:

   a. Czynność szpiku kostnego: i. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l ii. Płytki krwi > 100 x 109/l iii. Hemoglobina ≥ 9 g/dl (5,6 mmol/l) niezależna od transfuzji w ciągu 14 dni b. Czynność wątroby: Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) < 3 x górna granica normy (GGN). Dla pacjentów z przerzutami do wątroby AspAT i AlAT < 5 x GGN ii. Bilirubina < 1,5 x GGN c. Czynność nerek: Stężenie kreatyniny w surowicy < 1,5 x GGN d. Stan układu krzepnięcia: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5

10. Pacjenci płci męskiej mający partnerki w wieku rozrodczym mogą zostać włączeni do badania, jeśli:

    1. Udokumentowana sterylność chirurgiczna (tj. po wazektomii): lub
    2. Zobowiązanie do praktykowania prawdziwej abstynencji w trakcie leczenia i przez 4 miesiące po ostatniej dawce immunoterapii; lub
    3. Zobowiązała się do stosowania ze swoim partnerem dowolnej metody antykoncepcji, której odsetek niepowodzeń wynosi mniej niż 1% na rok antykoncepcji (patrz protokół) podczas leczenia i przez 4 miesiące po ostatniej dawce immunoterapii.

Kryteria wyłączenia:

1. Aktywny nowotwór złośliwy, z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry, raka in situ lub powierzchownego raka pęcherza moczowego, który został wyleczony

   • Pacjenci z nowotworem złośliwym w wywiadzie, który został całkowicie wyleczony i obecnie bez dowodów na obecność tego nowotworu, mogą zostać włączeni do badania, pod warunkiem że cała chemioterapia została zakończona > 6 miesięcy przed i/lub przeszczep szpiku kostnego > 2 lata przed podaniem pierwszej dawki ipilimumabu i niwolumabu
2. Wcześniejsza terapia białkiem 1 przeciwdziałającym zaprogramowanej śmierci komórkowej (anty-PD1), ligandem 1 przeciwdziałającym zaprogramowanej śmierci komórkowej (anty-PD-L1), przeciwciałem anty-CD137 lub anty-CTLA4 lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem specyficznie ukierunkowanym na T- kostymulacja komórek lub szlaki punktów kontrolnych.
3. Objawowe i/lub nieleczone przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Pacjenci z bezobjawowymi, wcześniej leczonymi przerzutami do OUN kwalifikują się pod warunkiem, że są stabilni klinicznie (tj. nie wymagają sterydów przez co najmniej 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki ipilimumabu i niwolumabu oraz przeszli odpowiednie badania przesiewowe)
4. Objawowy lub zbliżający się ucisk rdzenia kręgowego, chyba że jest odpowiednio leczony, stabilny klinicznie i bezobjawowy
5. Jeśli pacjent ma czynną znaną lub podejrzewaną chorobę autoimmunologiczną. Pacjenci mogą się zapisać, jeśli mają bielactwo, cukrzycę typu 1, resztkową niedoczynność tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycę niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stany, których nie oczekuje się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego
6. Znana choroba związana z ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS) lub przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C w wywiadzie
7. Otrzymał leczenie chemioterapią, terapią hormonalną (z wyjątkiem analogu LHRH), radioterapią, terapią przeciwciałami lub immunoterapią, terapią genową, szczepionką, inhibitorami angiogenezy lub lekami eksperymentalnymi w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki ipilimumabu i niwolumabu
8. Działania niepożądane wcześniejszej terapii nie zmniejszyły się do stopnia 1. lub niższego według CTCAE, z wyjątkiem łysienia. Trwająca niehematologiczna toksyczność stopnia 2 związana z ostatnim schematem leczenia może być dozwolona po uprzedniej zaawansowanej zgodzie sponsora
9. Rozpoczęcie terapii denosumabem lub bisfosfonianami lub dostosowanie dawki/schematu denosumabu lub bisfosfonianów w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki ipilimumabu i niwolumabu. Pacjenci otrzymujący stabilny schemat denosumabu lub bisfosfonianów kwalifikują się i mogą kontynuować leczenie
10. Drobna procedura chirurgiczna niezwiązana z badaniem
11. Obecność chorób autoimmunologicznych
12. Obecność jakiegokolwiek innego stanu, który może zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub może zakłócać interpretację wyników badania iw opinii badacza czyni pacjenta nieodpowiednim do włączenia do badania
13. Pacjentów należy wykluczyć, jeśli mają stan wymagający leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik >10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku. Wziewne lub miejscowe steroidy i dawki zastępcze nadnerczy > 10 mg dziennie równoważne prednizonowi są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej
14. Ze względu na potencjalne ryzyko toksycznego działania na wątrobę skojarzenia niwolumab/ipilimumab, leki predysponujące do hepatotoksyczności należy stosować ostrożnie u pacjentów leczonych według schematu zawierającego niwolumab/ipilimumab

15. Alergie

    1. Historia alergii do badania składników leku
    2. Historia ciężkiej reakcji nadwrażliwości na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne