Checkpoint-Inhibitoren und SBRT für mCRPC (CheckPRO)

Einschlusskriterien:

1. Halten Sie vor jeder studienspezifischen Bewertung eine unterzeichnete, von der unabhängigen Ethikkommission (IEC) genehmigte Einverständniserklärung bereit. Die Probanden müssen bereit und in der Lage sein, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Anforderungen der Studie einzuhalten.
2. Männlich ≥ 18 Jahre alt zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung
3. Haben Sie ein histologisch oder zytologisch bestätigtes Adenokarzinom oder schlecht differenziertes Prostatakarzinom (reine kleinzellige Histologie oder reine hochgradige neuroendokrine Histologie sind ausgeschlossen; neuroendokrine Differenzierung ist zulässig)
4. Wenn möglich, sollten Metastasen durchgeführt werden, die für eine bildgeführte perkutane Biopsie zugänglich sind, wenn dies vom PI als sicher bewertet wird.
5. Chirurgisch oder medizinisch kastriert, mit Serum-Testosteronspiegeln
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
7. Lebenserwartung über 3 Monate

8. Nachweis einer Krankheitsprogression nach vorheriger Therapie bei mCRPC:

   1. Fortschreiten der Krankheit nach Behandlung mit 1 auf Androgenrezeptoren (AR) gerichteten Therapien (Abirateronacetat, Enzalutamid oder AR-gerichtetes Prüfpräparat) für kastrationsresistente Erkrankungen UND
   2. Krankheitsprogression nach Behandlung mit 1 Reihe Taxan-basierter Chemotherapie bei kastrationsresistenter Krankheit. Eine frühere Taxantherapie, die bei hormonempfindlichen Erkrankungen verabreicht wurde, ist zulässig und wird nicht auf diese Grenze angerechnet.

   Die Krankheitsprogression nach Beginn der letzten Therapie basiert auf einem der folgenden Kriterien:

   ich. Anstieg des PSA-Werts: mindestens 2 aufeinanderfolgende steigende Werte mit einem Intervall von ≥ 1 Woche zwischen jeder Bestimmung. Die letzte Screening-Messung muss ≥ 2ng/mL gewesen sein

   j. Transaxiale Bildgebung: Neuer oder fortschreitender Tumor auf CT- oder MRT-Scans gemäß Definition von RECIST 1.1 oder neue Läsionen auf Knochenscan gemäß PCWG3.

9. Eine ausreichende Organfunktion muss durch die folgenden Laborwerte bestätigt werden, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Immuntherapie mit Nivolumab und Ipilimumab erhalten wurden:

   a. Knochenmarkfunktion: i. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l ii. Blutplättchen > 100 x 109/l iii. Hämoglobin ≥ 9 g/dl (5,6 mmol/l) unabhängig von einer Transfusion innerhalb von 14 Tagen b. Leberfunktion: i. Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) < 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN). Für Patienten mit Lebermetastasen AST und ALT < 5 x ULN ii. Bilirubin < 1,5 x ULN c. Nierenfunktion: Serumkreatinin < 1,5 x ULN d. Gerinnungsstatus: International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5

10. Männliche Patienten mit gebärfähigen Partnerinnen können aufgenommen werden, wenn sie:

    1. Dokumentiert als chirurgisch steril (dh Vasektomie): oder
    2. Verpflichtung, während der Behandlung und für 4 Monate nach der letzten Dosis der Immuntherapie echte Abstinenz zu praktizieren; oder
    3. Verpflichtung zur Anwendung einer Verhütungsmethode mit einer Verhütungsrate von weniger als 1% pro Jahr der Empfängnisverhütung (siehe Protokoll) mit ihrem Partner während der Behandlung und für 4 Monate nach der letzten Dosis der Immuntherapie.

Ausschlusskriterien:

1. Aktive Malignität, mit Ausnahme von kurativ behandeltem hellem Hautkrebs, Carcinoma in situ oder oberflächlichem Blasenkrebs

   • Patienten mit vollständig behandelter Malignität in der Anamnese und derzeit ohne Nachweis dieses Krebses dürfen in die Studie aufgenommen werden, sofern die gesamte Chemotherapie > 6 Monate vor der ersten Dosis und/oder die Knochenmarktransplantation > 2 Jahre vor der ersten Dosis abgeschlossen wurde von Ipilimumab und Nivolumab
2. Vorherige Therapie mit einem Anti-Programmed-Cell-Death-Protein 1 (Anti-PD1), einem Anti-Programmed-Death-Ligand 1 (Anti-PD-L1), einem Anti-CD137- oder Anti-CTLA4-Antikörper oder einem anderen Antikörper oder Medikament, das spezifisch auf T- Zell-Co-Stimulation oder Checkpoint-Signalwege.
3. Symptomatische und/oder unbehandelte Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS). Patienten mit asymptomatischen, vorbehandelten ZNS-Metastasen sind geeignet, vorausgesetzt, sie waren klinisch stabil (d. h. sie benötigen seit mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis von Ipilimumab und Nivolumab keine Steroide und es wurden geeignete Scans und Screening-Bewertungen durchgeführt).
4. Symptomatische oder drohende Kompression des Rückenmarks, sofern nicht angemessen behandelt, klinisch stabil und asymptomatisch
5. Wenn der Patient eine aktive bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung hat. Probanden dürfen sich anmelden, wenn sie an Vitiligo, Typ-1-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung leiden, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, die ohne einen externen Auslöser voraussichtlich nicht wieder auftreten werden
6. Bekannte Krankheit im Zusammenhang mit dem Humanen Immunschwächevirus (HIV) oder dem erworbenen Immunschwächesyndrom (AIDS) oder chronische Hepatitis B oder C in der Vorgeschichte
7. Erhaltene Behandlung mit Chemotherapie, Hormontherapie (mit Ausnahme von LHRH-Analoga), Bestrahlung, Antikörpertherapie oder Immuntherapie, Gentherapie, Impfstofftherapie, Angiogenese-Inhibitoren oder experimentellen Medikamenten innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis von Ipilimumab und Nivolumab
8. Nebenwirkung der vorherigen Therapie nicht auf CTCAE-Grad 1 oder darunter abgeklungen, mit Ausnahme von Alopezie. Eine anhaltende nicht-hämatologische Toxizität Grad 2 im Zusammenhang mit dem letzten Behandlungsschema kann nach vorheriger vorheriger Genehmigung durch den Sponsor zugelassen werden
9. Beginn der Denosumab- oder Bisphosphonattherapie oder angepasste Denosumab- oder Bisphosphonatdosis/-regime innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis von Ipilimumab und Nivolumab. Patienten mit stabilem Denosumab- oder Bisphosphonat-Regime sind geeignet und können die Behandlung fortsetzen
10. Nicht studienbezogener kleiner chirurgischer Eingriff
11. Vorhandensein von Autoimmunerkrankungen
12. Vorhandensein einer anderen Erkrankung, die das mit der Studienteilnahme verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen kann und die nach Ansicht des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an der Studie ungeeignet machen würde
13. Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie eine Erkrankung haben, die innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt
14. Da bei Nivolumab/Ipilimumab-Kombinationen ein potenzielles Risiko für Lebertoxizität besteht, sollten Arzneimittel mit einer Prädisposition für Hepatotoxizität bei Patienten, die mit Nivolumab/Ipilimumab-haltigen Regimen behandelt werden, mit Vorsicht angewendet werden

15. Allergien

    1. Geschichte der Allergie, um Arzneimittelkomponenten zu untersuchen
    2. Vorgeschichte einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf einen monoklonalen Antikörper